伴有癫痫发作和非癫痫性多动性运动的神经发育障碍; NEDNEH

有证据表明伴有癫痫和非癫痫性多动运动的神经发育障碍（NEDNEH）是由染色体 9q34 上的 CACNA1B 基因（601012）纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

伴有癫痫和非癫痫性多动运动的神经发育障碍（NEDNEH）是一种常染色体隐性遗传的严重神经系统疾病，其特征是精神运动发育迟缓，无法行走或说话，早发性难治性癫痫发作，以及非癫痫性多动性运动障碍，包括肌阵挛肌张力障碍和运动障碍。患者需要管饲，可能在儿童期或第二个十年死于呼吸衰竭（Gorman 等人的总结，2019）。

▼ 临床特征

Gorman 等人（2019）报道了来自 3 个不相关家庭的 6 名患有类似神经发育障碍的患者。一个来自巴基斯坦的近亲家庭有 3 名受影响的同胞，一个非近亲欧洲家庭有 2 名受影响的同胞，还有一名保加利亚裔患者被收养，但家族史未知。所有患者均在 3 岁至 17 岁之间死亡，主要死于呼吸衰竭，除了被收养的女孩在 6 岁时还活着。据报道，这 3 名同胞早期发育正常，在 1 岁之前就能够坐下和牙牙学语，而另一名患者的发育轻度延迟，其余 2 名患者从未实现孤立坐着或说话。所有患者均在 9 至 30 个月内出现与癫痫性脑病一致的难治性局灶性、全身性或肌阵挛性癫痫发作，此后表现出发育退化。部分患者脑电图显示节律失常。所有患者还出现非癫痫性多动运动，包括肌阵挛性肌张力障碍、运动障碍、口部运动障碍和舞蹈手足徐动症。其他特征包括轴向肌张力低下、周围神经张力亢进伴反射快、出生后小头畸形、管饲、斜视、眼球震颤、固视不良或皮质视觉障碍以及反复呼吸道感染。少数人有轻微的非特异性畸形特征，如鼻孔前倾、足足、髋关节脱位和/或小睾丸。脑部影像学检查显示，3 例患者脑萎缩，1 例正常；1 名患者未进行影像学检查。

▼ 遗传

Gorman et al.（2019）报道的NEDNEH在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Gorman等人（2019）在来自3个不相关的NEDNEH家族的6名患者中发现了CACNA1B基因的双等位基因突变（601012.0002-601012.0005）。这些突变是通过外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，在可获得父母 DNA 的家庭中分离。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预测所有突变都会通过无义介导的 mRNA 衰减和/或过早的蛋白质终止导致功能丧失。Gorman et al.（2019）假设神经元钙通量和突触传递存在缺陷。作者还指出，CaV2.2 通道（其中 CACNA1B 是一个子单元）在整个大脑中高度表达，包括基底神经节和小脑，这可能是多动性运动异常的基础。此外，CaV2.2 被认为在产后早期的大脑发育中发挥作用。第一个家庭是从 41 个具有相似表型的病例队列中鉴定出来的；随后的患者通过 GeneMatcher 等协作努力被识别出来。