基质金属蛋白酶 21；MMP21
HGNC 批准基因符号：MMP21
细胞遗传学定位：10q26.2 基因组坐标（GRCh38）：10:125,766,453-125,775,821（来自 NCBI）
▼ 说明
MMP21 基因编码基质金属蛋白酶超家族的一个成员，已知该家族可以水解细胞外基质成分（Perles 等人总结，2015）
▼ 克隆与表达
通过使用明胶酶A（MMP2；MMP2；120360）和B（MMP9；120361）作为查询，然后对胎盘cDNA文库进行PCR，Ahokas et al.（2002）克隆了MMP21。推导的 569 个氨基酸的蛋白质包含一个典型的 N 端疏水信号序列，后面是一个包含保守半胱氨酸开关的前结构域；弗林（136950）识别序列；具有 3 个保守组氨酸残基的催化结构域；和血红素（142290）样结构域。不含信号肽的酶原的计算分子量为62 kD；经过弗林蛋白酶（136950）激活后，加工后的酶的计算分子量为49 kD。Northern 印迹分析在胎儿肝脏中检测到 2.5 kb 的转录物。PCR检测到成人肾脏、大脑、肺、睾丸、卵巢、结肠和白细胞以及胎儿大脑和肝脏中MMP21的低水平表达。在检查的其他成人和胎儿组织中未检测到表达。RT-PCR 分析揭示了 4 个剪接变体，这些变体会导致移码，从而在血红素结合蛋白结构域之前停止转录。免疫组织化学染色检测到各种发育和成体组织以及癌症的上皮成分中存在 MMP21。在胎儿神经外胚层、胎盘和白细胞中检测到 MMP21 蛋白。
▼ 基因结构
Ahokas et al.（2002）确定MMP21基因包含7个外显子，跨度约10 kb。上游非翻译区包含一个 TATA 框。
▼ 基因功能
Perles et al.（2015）发现MMP21的shRNA敲低导致NOTCH1（190198）活性增加，表明MMP21是NOTCH1信号传导的负调节因子。
▼ 测绘
Ahokas et al.（2002）通过基因组序列分析，将MMP21基因定位到染色体10。
▼ 分子遗传学
3 名同胞，由近亲阿拉伯父母所生，患有常染色体内脏异位性-7（HTX7；616749），Perles et al.（2015）在MMP21基因（608416.0001）中发现了一个纯合的截短突变。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。
Guimier等人（2015）在9个与HTX7无关的家族受影响成员中鉴定出MMP21基因的纯合或复合杂合突变（参见例如608416.0002-608416.0008）。前2个家族的突变是通过全外显子组或全基因组测序发现的；通过对 264 名具有异质性和/或心脏偏侧性缺陷的先证者的 MMP21 基因进行靶向测序，发现了后续家族中的突变。尚未对这些变异进行功能研究，但小鼠中一种错义突变的表达导致复杂先天性心脏缺陷和异位性的频率增加，表明功能丧失。
Akawi等人（2015）在来自2个不相关的HTX7家族的3名受影响个体中发现了MMP21基因的复合杂合突变（608416.0009-608416.0012）。通过外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分开；未进行功能研究。这些患者是一项大型研究的一部分，该研究对 4,125 个患有各种严重发育障碍的家庭进行了外显子组分析。
▼ 动物模型
Akawi et al.（2015）报道了通过基于表型的 ENU 诱变筛选鉴定出的 2 个异源小鼠模型“Miri”和“Koli”携带致病性 Mmp21 错义突变（W177L 和 Y325N），影响锌结合域。突变小鼠表现出内脏异位性，并伴有通常与异位性相关的偏侧性心脏缺陷。特征包括右位心、大动脉转位、心房和心室缺陷、血管引流异常、肺异构、肝叶倒置和右胃。胚胎节点的视频显微镜显示纤毛运动正常，表明 Mmp21 在运动纤毛的下游发挥作用。
Li等人（2015）通过对患有各种先天性心脏病的化学诱变小鼠的大型研究进行全外显子组测序，鉴定出61个基因中的91个隐性突变，其中包括细胞外基质相关基因Mmp21。携带 Mmp21 突变的小鼠患有先天性心脏病并伴有偏侧性缺陷。
Perles et al.（2015）发现，斑马鱼中 mmp21 直向同源物的吗啉代敲低导致位置性心环缺陷的剂量依赖性诱导。突变胚胎还表现出左身份标记“southpaw”（spaw）的异常表达模式，这表明心环缺陷与异常的左右模式有关。突变胚胎还表现出 NOTCH1 靶基因的上调。在左右不对称建立之前，正常胚胎显示 mmp21 表达靠近库普弗囊泡且位于库普弗囊泡的喙部。
Guimier et al.（2015）发现斑马鱼胚胎中mmp21的表达仅限于库普弗囊泡，吗啉代敲低导致随机心脏循环。将人类错义突变I226T（608416.0002）引入小鼠体内，与对照组相比，导致复杂先天性心脏缺陷、逆位和异位性的发生频率增加。
▼ 等位基因变异体（12个选例）：
.0001 异序，内脏，7，常染色体
MMP21、2-BP DEL、1024AA
3 名同胞，由近亲阿拉伯父母所生，患有常染色体内脏异位性-7（HTX7；616749），Perles et al.（2015）在MMP21基因中发现了一个纯合的2-bp缺失（c.1024_1025delAA，NM_147191），导致移码和提前终止（K342fs）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离，并且不存在于 ExAC 数据库中（2015 年 6 月）。患者细胞的 RT-PCR 显示 MMP21 的表达，表明转录物不受无义介导的 mRNA 衰减的影响，并预测缺乏血红素结合蛋白重复结构域的截短蛋白的转录。
.0002 异序，内脏，7，常染色体
MMP21、ILE226THR
一对欧洲异卵双胞胎，常染色体内脏异型性7（HTX7; 616749），Guimier et al.（2015）鉴定了MMP21基因中的复合杂合突变：c.677T-C转换（c.677T-C, NM_147191.1），导致ile226到thr（I226T）取代在肽酶结构域中，以及 c.1203G-A 转变，导致 trp401-to-ter（W401X; 608416.0003）HX2结构域的替换。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。根据 dbSNP（build 135）、Exome Variant Server、1000 Genomes Project（2015 年 3 月）数据库以及包含 5,000 多个外显子组的内部数据库对突变进行筛选。这两种突变在 ExAC 数据库中的发现频率都非常低。与对照组相比，将 I226T 突变引入小鼠会导致复杂先天性心脏缺陷、逆位和异位性的发生频率增加。小鼠身上的发现与 ENU 诱导的突变体中发现的结果相似，表明功能丧失。
.0003 异序，内脏，7，常染色体
MMP21、TRP401TER（rs137955225）
讨论MMP21基因中的c.1203G-A转换（rs137955225），导致trp401-to-ter（W401X；608416.0003）取代，在常染色体内脏杂合-7（HTX7; 608416.0003）家系中以复合杂合状态发现。Guimier 等人（2015），参见 616749），参见 608416.0002。
.0004 异序，内脏，7，常染色体
MMP21，1-BP DEL，365T
2名西班牙裔兄弟患有常染色体内脏异位性7（HTX7; 616749），Guimier et al.（2015）鉴定了MMP21基因中的复合杂合突变：1-bp缺失（c.365delT，NM_147191.1），导致前结构域中的移码和提前终止（Met122SerfsTer55），以及删除外显子1-3（608416.0005）。通过全基因组测序发现并经桑格测序或微阵列分析证实的突变与家系中的疾病分离。ExAC数据库中未发现突变（2015年3月）。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。
.0005 异序，内脏，7，常染色体
MMP21、EX1-3DEL
讨论常染色体内脏杂合性7（HTX7；HTX7；Guimier 等人（2015），参见 616749），参见 608416.0004。
.0006 异序，内脏，7，常染色体
MMP21、MET1？
一名来自北非的近亲父母所生男孩，患有常染色体内脏异型性-7（HTX7; 616749），Guimier et al.（2015）在MMP21基因中发现了一个纯合的c.1A-G转变（c.1A-G, NM_147191.1），导致met1到？代换。未受影响的父母是突变杂合子。该突变在ExAC数据库中的频率非常低（2015年3月）。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。
.0007 异序，内脏，7，常染色体
MMP21、ALA321PRO
一名男孩，父母为土耳其近亲，患有常染色体内脏异型性7（HTX7; Guimier et al.（2015）在MMP21基因中发现了纯合的c.961G-C颠换（c.961G-C, NM_147191.1），导致肽酶中ala321-to-pro（A321P）取代领域。未受影响的父母是突变杂合子。结果通过连锁分析得到证实。该突变在ExAC数据库中的频率非常低（2015年3月）。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。
.0008 异序，内脏，7，常染色体
MMP21、ARG360CYS
2名同胞，父母为土耳其近亲所生，患有常染色体内脏异位性-7（HTX7; 616749），Guimier et al.（2015）在MMP21基因中发现了一个纯合的c.1078C-T转换（c.1078C-T, NM_147191.1），导致HX1中arg360到cys（R360C）的取代领域。未受影响的父母是突变杂合子。结果通过连锁分析和纯合性作图得到证实。ExAC数据库中未发现该突变（2015年3月）。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。
.0009 异序，内脏，7，常染色体
MMP21、HIS283TYR
患有常染色体内脏异位性7（HTX7;）的患者及其已故同胞（胎儿）616749），Akawi et al.（2015）鉴定了MMP21基因中的复合杂合突变：c.847C-T转换（c.847C-T, NM_147191.1），导致his283到tyr（H283Y）取代，以及c.947G-A转变，产生trp316-to-ter（W316X; 608416.0010）替代。通过外显子组测序鉴定出的突变与家族中的疾病分开。尚未进行功能研究，但分子模型表明 H283Y 突变会严重减少锌结合。
.0010 异序，内脏，7，常染色体
MMP21、TRP316TER
讨论 MMP21 基因中的 c.947G-A 转换（c.947G-A, NM_147191.1），导致 trp316-to-ter（W316X）取代，该取代在一个家族中以复合杂合状态被发现常染色体内脏异位性7（HTX7; 616749），Akawi 等人（2015），参见 608416.0009。
.0011 异序，内脏，7，常染色体
MMP21、ILE285THR
男孩患有常染色体内脏异位性7（HTX7; 616749），Akawi et al.（2015）鉴定了MMP21基因中的复合杂合突变：c.854T-C转换（c.854T-C, NM_147191.1），导致ile285到thr（I285T）取代，以及 2-bp 缺失，导致移码和提前终止（608416.0012）。通过外显子组测序鉴定出的突变与家族中的疾病分开。尚未进行功能研究，但分子模型表明 I285T 突变可能导致构象变化，从而影响锌结合。除了心脏畸形外，患者还存在整体发育迟缓和面部特征畸形。
.0012 异序，内脏，7，常染色体
MMP21，2-BP DEL，1380GA
讨论 MMP21 基因（c.1380_1381delGA, NM_147191.1）中的 2-bp 缺失，导致移码和提前终止（Lys461ValfsTer14），该基因在常染色体内脏异型性 7 患者的复合杂合状态中发现（HTX7；616749），Akawi 等人（2015），参见 608416.0011。
