F框和富含亮氨酸的重复蛋白2；FBXL2

FBL2

HGNC 批准的基因符号：FBXL2

细胞遗传学定位：3p22.3 基因组坐标（GRCh38）：3:33,277,025-33,422,698（来自 NCBI）

▼ 说明

F框，以细胞周期蛋白F（CCNF; 最初观察到的 600227）是一个约 40 个氨基酸的基序，可结合 SKP1（601434）。F框蛋白，例如FBXL2，是称为SCF（SKP1、滞蛋白（参见603134）、F框蛋白）的模块化E3泛素蛋白连接酶的组成部分，其在磷酸化依赖性泛素化中发挥作用。

▼ 克隆与表达

Winston et al.（1999）和Cenciarelli et al.（1999）利用以SKP1为诱饵的酵母2-杂交筛选，随后搜索序列数据库，分别鉴定了33种哺乳动物和26种人类FBOX蛋白。这些包含富含亮氨酸重复序列的C末端（FBXL，例如SKP2（601436）），WD40结构域（FBXW，例如BTRCP（603482）），或没有可识别的基序（FBXO，例如CCNF）。Winston等人（1999）在FBXL2中鉴定出12个富含亮氨酸的重复序列（LRR），并通过RT-PCR分析，发现在脑、心脏、肾、肝、肺、胰腺和胎盘中中等表达。

Ilyin等人（2000）通过搜索序列数据库，鉴定出编码FBXL2的cDNA，他们将其称为FBL3。他们证实推导的 423 个氨基酸的蛋白质包含 12 个串联 LRR。RNA印迹分析检测到成人大脑中的表达，特别是杏仁核、颞叶和垂体以及睾丸中的表达，而在甲状腺、胎儿大脑、肾脏和肺中的表达较低。

Wang等人（2005）结合放射性标记、免疫共沉淀和数据库检索，鉴定出FBL2是丙型肝炎病毒（HCV）RNA复制所需的香叶基香叶基化宿主蛋白。除了F框结构域外，FBL2还包含C端CAAX基序（CVIL）。

▼ 基因功能

Wang等（2005）发现FBL2与HCV非结构蛋白5A（NS5A）形成稳定的免疫沉淀复合物。FBL2-NS5A 关联需要 CAAX 基序，但不需要 FBL2 的 F 框。然而，F 框的缺失导致显性失活蛋白，当在肝癌细胞系中过度表达时，该蛋白会抑制 HCV RNA 复制。这种抑制可以通过 NS5A 共表达来克服。通过小干扰 RNA 减少 FBL2 表达，HCV RNA 表达也减少了相当的量。Wang et al.（2005）得出结论，香叶基香叶基化的 FBL2 在对 HCV RNA 复制至关重要的反应中与 NS5A 结合。

Kuchay et al.（2017）证明FBXL2是69种人类SCF泛素连接酶复合物之一的受体子单元，可结合IP3R3并靶向其泛素-，p97-（VCP；601023），以及蛋白酶体介导的降解以限制Ca（2+）流入线粒体。FBXL2敲低细胞和FBXL2不敏感的IP3R3突变型敲入克隆表现出内质网胞质Ca（2+）释放增加以及对Ca（2+）依赖性凋亡刺激的敏感性。Kuchay et al.（2017）发现PTEN（601728）与FBXL2竞争IP3R3结合，在PTEN-null胚胎成纤维细胞和PTEN-null癌细胞中，FBXL2依赖性IP3R3降解加速。用野生型 PTEN 或催化死亡突变体重建 PTEN 缺失细胞可稳定 IP3R3 并诱导持续的 Ca（2+） 动员和细胞凋亡。IP3R3 和 PTEN 蛋白水平与人类前列腺癌直接相关。在细胞培养和异种移植模型中，不可降解的IP3R3突变体使低表达或无PTEN表达的肿瘤细胞对光动力疗法敏感，这是基于光敏剂药物在可见光照射后引起Ca（2+）依赖性细胞毒性的能力。同样，用香叶基香叶基转移酶抑制剂 GGTi-2418 破坏 FBXL2 定位，可使异种移植肿瘤对光动力疗法敏感。Kuchay等人（2017）得出结论，他们发现了一种限制线粒体Ca（2+）超载以防止细胞死亡的新分子机制。值得注意的是，作者提供了原理证明，证明在 PTEN 失调的癌症中抑制 IP3R3 降解是一种有效的治疗策略。

▼ 测绘

Jin et al.（2004）指出FBXL2基因定位于染色体3p22.3，而小鼠Fbxl2基因定位于染色体9F3。