遗传性前列腺癌，1；HPC1
PRCA1
有证据表明遗传性前列腺癌-1（HPC1）是由编码核糖核酸酶 L（RNASEL）的基因杂合种系突变引起的；180435）在染色体 1q25 上。
有关遗传性前列腺癌的一般讨论，请参阅 176807。
▼ 测绘
Smith等人（1996）指出，家族性前列腺癌的分离分析表明至少存在1个显性易感基因座，并预测这些基因座的高风险等位基因总共占所有前列腺癌的9%，并且超过40%为早发性疾病。他们进一步指出，前列腺癌给连锁分析带来了许多严重障碍，包括表型的发生、发病年龄较晚以及缺乏可能允许亚组反映潜在遗传异质性的临床特征。Smith等人（1996）对79个北美血统和12个瑞典血统进行了连锁分析，每个血统至少有3个一级亲属患有前列腺癌。在这些家庭中也有双系遗传的证据。受影响个体的平均诊断年龄为 65 ，共有 34 名男性在 55 岁之前被诊断。研究人员分析了 66 个北美家庭亚组中总共 341 个二核苷酸重复标记。为了对数据进行参数分析，他们使用了显性遗传模型，其中包括 15% 的固定表型率，并假设 75 岁以上未受影响的男性不太可能是基因携带者。使用标记 D1S218 观察到的最高 lod 得分为 2.75，该标记对应到染色体 1 的远端长臂 1q24-q25。然后，调查人员在所有 79 个北美家庭和 12 个瑞典家庭的该区域输入了额外的标记。该分析为与标记 D1S2883 在 theta = 0.18 时最大 2 点 lod 得分 3.65 的关联提供了额外的证据。通过混合测试获得了基因座异质性的重要证据，该测试估计 34% 的家族与 1q24-q25 区域相关。在异质性假设下，标记 D1S2883、D1S158 和 D1S422 的最大多点 lod 得分为 5.43，假设的易感位点映射接近 D1S422。Smith et al.（1996）没有发现任何临床特征可以区分与染色体1有连锁的家族和无连锁的家族。他们指出，Cher 等人（1996）报道称，通过比较基因组杂交检查的晚期前列腺癌标本中，染色体 1 的很大一部分（包括 1q24-q25）的拷贝数经常增加。Smith等人（1996）提出将该位点命名为HPC1（遗传性前列腺癌1）。他们强调，早期诊断可以挽救前列腺癌的生命，并且结合体检、经直肠超声和前列腺特异性抗原（176820）分析，识别高遗传风险个体的潜在能力最终可能具有重要意义。医疗福利。
McIndoe et al.（1997）报道了1q24-q25上假定的HPC1基因座区域的连锁分析结果。该研究是西雅图 Fred Hutchinson 癌症研究中心前列腺癌基因研究（PROGRESS）的一部分。2 种参数方法和 1 种非参数方法的分析未能确认与该区域的联系。此外，他们无法证明数据集中的异质性。
Cooney等人（1997）证实1q24-q25可能是前列腺癌易感基因的位置。对覆盖候选染色体区域的 6 个多态性标记序列的数据进行非参数多点连锁分析，在选择进行分析的 59 个无关家庭中进行，唯一标准是超过 1 位在世家庭成员患有前列腺癌。在整个 59 个家族中，发现了与 D1S466 的紧密连锁；最大 lod = 1.58。在满足更严格标准的 20 个家庭中，即一个核心家庭内有 3 个或更多受影响个体、连续 3 代受影响个体和/或 55 岁之前受影响的 2 个或更多个体的集群中，最大对数得分为 1.72用相同的标记观察。本研究中的 6 个非裔美国家庭对连锁观察的贡献不成比例，标记 D1S158 处的最大非参数连锁（NPL）Z 得分为 1.39。
Eeles等人（1998）使用参数和非参数方法，试图在一项对60个受影响的相关对和76个有3个或更多前列腺癌病例的家庭的研究中确认基因座（HPC1）对1q的分配，但发现没有显着的联系证据。在标准常染色体显性遗传模型下，估计有关联家庭的比例为 4%，95% 置信上限为 31%。他们得出的结论是，HPC1 基因座仅导致少数家族性前列腺癌病例，并且在至少有 4 例该疾病的家族中，它可能是最重要的。
Smith等人（1996）最初的研究将HPC1基因定位到1q24-q25，涉及91个北美和瑞典家庭，每个家庭都有多个前列腺癌病例。Gronberg 等人（1999）分析了 40 个（12 个原始的和 28 个新发现的）瑞典遗传性前列腺癌家庭，基于 1q24-q25 内 25-cM 间隔的 40 个标记，显示了连锁的证据。在完整的家族中，在D1S413（重组分数为0.1）观察到最大2点lod评分为1.10，在D1S202观察到最大NPL Z评分为1.64（P = 0.5）。与该区域关联的证据几乎完全来自 12 个早发（年龄小于 65 岁）家庭的子集，在 D1S413（theta = 0.0）处产生的最大 lod 得分为 2.38，在D1S422（P = 0.3）。异质性测试估计表明，在瑞典境内，多达 50% 的早发家庭与 HPC1 区域有联系。
Neuhausen 等人（1999）在来自犹他州的一组 41 个扩展的多病例前列腺癌谱系（其中包含 440 名前列腺癌成员）中检查了与 1q24-q25 区域关联的证据。与Smith等人（1996）初步定位时报告的家系相比，犹他州家系普遍要大得多（平均10.7例对5.1例），诊断时的平均年龄也更高（69岁对65岁）。作者发现，最年轻的四分位数（按诊断时的中位年龄）产生的最大对数为 2.82，P = 0.0003（在 D1S215 至 D1S222），而同一时间最古老的四分位数谱系的最大对数为 0.73，P = 0.07轨迹。
Xu和International Consortium for Prostate Cancer Genetics（2000）在对772个分离遗传性前列腺癌的家系中1q24-q25区域的6个标记进行联合分析中，发现了一些与假设异质性的峰值参数多点lod评分（hlod）相关的证据。 D1S212 处为 1.4（p = 0.01）。在491个存在男性间疾病遗传的家庭中，hlod评分为2.56（p = 0.0006），而其余281个家庭的评分为零。作者表示，这些结果支持在一个确定的家庭子集中发现了与 1q24-q25 相关的前列腺癌易感基因，该子集中的几位成员在很小的时候就受到影响，并且存在男性之间的遗传。
Cancel-Tassin 等人（2001）检查了来自南欧和西欧的 64 个（37 个先前报告的和 27 个新鉴定的）家庭与 HPC1 基因座的关联证据，其中至少有 3 名患有前列腺癌的个体，诊断时的平均年龄为66.4岁。使用参数和非参数联动方法，没有观察到显着的联动证据。诊断年龄较早（66 岁以下）的 25 个家庭子集也显示出负 Lod 评分。在异质性的假设下，一小部分家庭获得了低的阳性对数评分。
▼ 分子遗传学
Carpten等人（2002）通过定位克隆/候选基因方法，鉴定出核糖核酸酶L基因（180435）是2个HPC1连锁家族的种系突变位点。非活性 RNASEL 等位基因在普通人群中的出现频率较低。RNASEL通过干扰素调节的2-5A途径调节细胞增殖和凋亡，被认为是一种抑癌基因。在这方面，Carpten 等人（2002）发现，具有种系突变的显微解剖肿瘤表现出杂合性的丧失和 RNase L 蛋白的丧失，并且与纯合子家族成员相比，杂合子个体的淋巴母细胞中的 RNASEL 活性降低至野生型等位基因。因此，RNASEL 的种系突变可能具有诊断价值，并且 2-5A 途径可能为开发前列腺癌治疗方法提供机会。
