Ceroid 脂褐质沉着症，神经元，6B（KUFS 型）；CLN6B
常染色体隐性遗传神经元蜡样质脂褐素沉积症-6B（CLN6B）是由染色体15q23上的CLN6基因（606725）纯合或复合杂合突变引起的。
CLN6基因的双等位基因突变也可导致晚期婴儿型CLN变异（CLN6A；601780）。
▼ 说明
神经元蜡样脂褐质沉积症-6B（CLN6B）是一种常染色体隐性遗传的“库夫斯病”，一般指成人发病的神经元蜡样脂褐质沉积症，不伴视网膜受累。CLN6B 是一种神经退行性疾病，症状平均在 28 岁左右发病，但也可能在青少年和成年后期发病。患者通常表现为进行性肌阵挛癫痫、共济失调、运动功能丧失、构音障碍、进行性痴呆以及脑成像上的进行性大脑和小脑萎缩。超微结构检查通常会显示某些组织（包括大脑样本）中的指纹图谱和颗粒状嗜锇沉积物（Arsov 等人，2011 年和 Berkovic 等人，2019 年总结）。然而，成人外周组织的病理结果诊断并不像患有该疾病的儿童那样准确（Cherian et al., 2021）。
有关 CLN 的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参见 CLN1（256730）。
▼ 命名法
CLN 最初根据发病年龄进行广泛分类，库夫斯病是指成年发病的患者。历史上，库夫斯病在临床上被分为两种重叠的表型：“A 型”，以进行性肌阵挛性癫痫为特征；“B 型”，以痴呆和各种运动系统体征为特征。然而，这种区别并不总是明确的（Arsov et al., 2011 总结）。Gardner and Mole（2021）在对 CLN 的综述中将 CLN6B 分类为 Kufs A 型，成人发病。
CLN4（162350）是库夫斯病的常染色体显性遗传形式。在其他类型的 CLN 中也观察到成人发病（参见例如 CLN1, 256730）。
▼ 临床特征
Kufs（1925）报告了一例成人发病的神经元蜡样脂褐质沉积症，26岁起病，38岁死亡。Fine等（1960）发现了18种完整的组织学描述的报告。Chou 和 Thompson（1970）报告了一名男子的形态变化，该男子直到 17 岁才健康，并于 32 岁时去世。据说一位姐妹也死于类似的临床表现，其特征是癫痫发作、智力衰退、缺乏运动控制和手足徐动的发展。父母身体健康，是表兄弟姐妹，表明是常染色体隐性遗传。
Dom et al.（1979）描述了两兄弟患有库夫斯病。两者的首次表现都是全身性癫痫发作，分别发生在 30 岁和 32 ，随后出现伴有肌阵挛性抽搐和锥体外系症状的小脑综合征。一名兄弟的尸检显示，蜡样脂褐素以曲线体形式广泛储存在中枢神经系统、肝细胞、心肌和视网膜中。幸存的弟弟在腓骨肌肉活检中显示脂褐质积聚。眼底正常。
Tobo 等人（1984）报告了一名 49 岁男性和他 51 岁妹妹的成人发病 CLN，其特征为阵发性昏迷和精神病状态、智力低下、全身惊厥和寻常鱼鳞病。该妇女的尸检显示，整个中枢神经系统脂褐素过度积累，特别是在丘脑、黑质、下橄榄核、脑干运动核和大脑皮层的神经元中。
Berkovic等（1988）在文献报道的118例库夫斯病病例中得出结论，只有50例符合严格的临床和病理诊断标准。被排除的 68 例数据不足，没有库夫斯病以外的贮积病证据，或不典型的临床特征。Berkovic等人（1988）指出，早期文献中的诊断混乱可能是由于正常衰老过程中脂褐质积累造成的，或者是由于电子显微镜尚不能用于明确诊断。Berkovic等（1988）描述了库夫斯病的2种临床表型：A型以进行性肌阵挛性癫痫开始，随后发展为痴呆和共济失调，B型以痴呆伴小脑和/或锥体外系运动症状为特征。两种类型均在 30 岁左右发病，且均未出现视网膜变性或失明。
Goebel 和 Braak（1989）对成人发病的 NCL 进行了详细回顾。精神和行为变化、精神恶化、癫痫发作、锥体外系症状和共济失调在临床表现中占主导地位，而眼部症状明显缺失。
Nardocci 等人（1995）报告了 1984 年至 1993 年在米兰国家神经病学研究所评估的 4 名成人发病 NCL 患者的研究结果。其中 2 名患者是同胞，2 名是孤立病例。兄弟姐妹的发病年龄分别为 38 岁和 40 ，2 例孤立病例的发病年龄为 50 岁和 12 岁。老年患者出现精神恶化，随后出现肌张力障碍、运动迟缓和共济失调。年轻患者被认为患有库夫斯病青少年期发病，表现为癫痫发作和肌阵挛，后来出现共济失调和精神恶化。所有患者的视力和眼底镜检查结果均正常，MRI 显示发病 6 年内大脑和小脑萎缩。所有患者的皮肤细胞（主要是小汗腺细胞）均显示出指纹图谱。
Sadzot 等人（2000）报道了 2 名患有 Kufs 病的兄弟，他们表现为进行性肌阵挛性癫痫。两名患者的首次表现均出现在 20 岁之前，但直到 20 岁之后才出现显着进展。两名患者均在 30 岁时发展为痴呆并处于植物人状态。1 名患者的尸检显示神经元中存在特征性自发荧光储存物质并带有指纹线粒体 ATP 合酶（603192）子单元 c 的特征和强免疫反应性。
Arsov等（2011）报道了6个无亲属关系的A型库夫斯病家族。发病年龄为16至51岁。大多数人最初有强直阵挛发作或动作性肌阵挛，随后出现认知能力下降或痴呆。有些人患有共济失调。
Berkovic等人（2019）研究了来自13个无关家庭的20名A型库夫斯病患者。此前已报告 12 名患者，并为其中 9 名提供了随访信息。平均发病年龄为28岁（范围12-51岁）。患者通常表现为进行性肌阵挛癫痫，伴有衰弱性肌阵挛发作和相对罕见的强直阵挛发作。患者平均在发病后 12 年开始依赖轮椅。发病后中位生存时间为26年（范围8-31年）。共济失调是最突出的运动特征，构音障碍也很突出。尽管发病时间各不相同，但痴呆症似乎是不变的。大约四分之一的患者在肌阵挛发作前几年就出现了认知、行为或运动变化。脑电图观察到全身性、多灶性或后部为主的癫痫样放电，伴有光敏性，通常频率较低，18 例中有 17 例可见。没有患者出现视网膜受累。MRI 显示进行性大脑和小脑萎缩。超微结构检查显示指纹图谱是特征性内含物，但在大脑以外的组织中并没有可靠地观察到它们。在婴儿晚期形态中看到的曲线轮廓并不是特征。
Cherian 等人（2021）报道了一名 29 岁女性，其父母为近亲所生，她从 14 岁左右开始隐匿性地出现进行性神经退行性变。她的认知能力下降并辍学。特征包括社交能力差、记忆力减退、寻路困难、计算错误和普遍不感兴趣。她结婚并育有两个孩子，但无法妥善照顾他们。成年后，她出现言语输出减少、发声减退、吞咽困难、震颤和进行性认知能力下降等症状。她有 2 次全身性惊厥发作，但无癫痫发作或肌阵挛病史。其他特征包括肢体功能低下、构音障碍、口下颌运动障碍、强直、运动迟缓和偶尔的尿失禁。脑电图研究显示对光刺激有光阵发性反应，表明光敏性。除此之外，她没有眼睛或视网膜受累。脑部影像学显示轻度脑萎缩和明显小脑萎缩。左旋多巴治疗使运动功能显着改善，恢复孤立行走。然而，她仍然患有严重的额叶执行功能障碍。Cherian et al.（2021）得出结论，该表型与B型库夫斯病一致。
▼ 遗传
Arsov et al.（2011）报道的CLN6B在家系中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。
▼ 分子遗传学
Arsov等人（2011）通过对3个常染色体隐性库夫斯病家系进行全基因组作图和候选基因测序，鉴定出CLN6基因的纯合或复合杂合突变（参见例如606725.0011-606725.0014）。在另外 4 个患有库夫斯病家族的受影响成员中也发现了突变，CLN6 基因总共产生了 9 种不同的致病性突变。这 7 个家庭的所有患者均患有进行性肌阵挛性癫痫，随后出现痴呆，与 A 型表型一致。没有明显的基因型/表型相关性。1个B型表型家系未发现CLN6基因突变。Arsov et al.（2011）注意到早期发病的 CLN6A 患者和 Kufs 病患者之间存在显着的表型差异。CLN6A 患者有视网膜受累，而 Kufs 综合征患者没有视网膜受累。作者提出，库夫斯综合征患者可能有一些残留的突变蛋白功能，或者存在其他疾病调节剂。
Berkovic等（2019）在13个不相关的神经元蜡样质脂褐质沉积症（A型Kufs）家系中，鉴定出4个家系中存在纯合CLN6变异，9个家系中存在复合杂合变异。大多数致病变异预计会导致氨基酸取代；然而，有4个预测蛋白质截断的杂合致病变异，包括2个小缺失和/或插入（indels）、1个大缺失和1个规范剪接位点变化。与晚期婴儿型变异（见601780）相比，预测蛋白质截断的变异较少。在婴儿晚期变异型和成人发病的库夫斯病中都发现了相同氨基酸位置的某些杂合错义变异；发病是在婴儿期晚期还是成年期取决于第二个等位基因的突变严重程度。13个家庭中，有9个有意大利血统。作者指出，这可能是意大利大陆、西西里岛和马耳他这些罕见致病变异的创始人突变的产物。作者还指出，分子诊断现在可以在很大程度上取代以前的诊断“金标准”，即脑组织的超微结构检查。
Cherian等人（2021）在一名患有CLN6B的29岁女性中发现了CLN6基因的纯合错义突变（I117S；606725.0018）。该突变是通过下一代测序发现的。没有对该变体进行功能研究。
