CEBALID 综合症; CEBALID

颅面缺陷、耳朵畸形、大脑结构异常、表达语言发育迟缓和智力发育受损
MN1 C 末端截断综合征；MCTT

有证据表明 CEBALID 综合征（包括颅面缺陷、耳朵畸形、大脑结构异常、表达语言延迟和智力发育障碍）是由 MN1 基因杂合突变引起的（156100） ）在染色体 22q12 上。

▼ 说明

CEBALID 综合征是一种复杂的发育障碍，其特征是整体发育迟缓、智力发育不同程度受损以及颅面和大脑结构异常。常见特征包括颅骨形状异常、中面部发育不全、距距过远和高腭弓等特征性面部特征，以及通常与传导性或感音神经性耳聋相关的畸形耳朵。受影响的人行走迟缓，言语表达和语言能力明显迟缓，但许多人可以进入特殊学校。脑部影像学显示后颅窝拥挤，包括菱脑突触（小脑蚓部部分或完全丧失，小脑半球融合），以及侧裂周围多小脑回和小脑发育不全/发育不良（Mak et al., 2020 总结）。

另见戈麦斯-洛佩兹-埃尔南德斯综合征（GLHS；601853），具有重叠的表型。

▼ 临床特征

Mak等人（2020）报告了22名CEBALID综合征患者。除 2 名兄弟（患者 5 和 6）外，其他人均无亲属关系。这些患者被确定为整体发育迟缓，伴有轻度行走迟缓、肌张力低下、喂养困难、智力发育不同程度受损以及明显的言语迟缓，特别是影响表达性语言。至少有 8 名患者无法言语。存在与颅面发育异常一致的独特面部形态。大多数患者有颅骨形状异常，如短头畸形、斜头畸形、头颅畸形、长头畸形和双颞骨狭窄；3例有颅缝早闭。其他常见特征包括额叶隆起、中面部发育不全、距离过远、下斜睑裂、短上翘的鼻子、高拱形腭以及与浅眼眶一致的轻度外眼角。所有人都有明显的耳朵异常，包括小、位置低、后旋转和发育不良的耳朵。许多人患有复发性中耳炎，16 人患有传导性和/或感音神经性听力障碍。六名患者有单次或罕见的癫痫发作。少数患者较不常见的特征包括薄唇、下颌微小/后缩、下颌前突、牙齿拥挤、斜视、眼球震颤、视神经缺陷、杜安畸形（3名患者）、脊柱侧弯、腹股沟疝气和先天性膈疝（2名患者） 。对 17 名患者进行的脑部成像显示，除 2 名患者外，所有患者均显示出不同程度的异常。最显着的发现是菱形脑突（8 名患者）和侧裂周围多小脑回（9 名患者）。详细描述表明小脑发育不全/发育不良、后颅窝拥挤、胼胝体头端增厚、后床突突出，以及较少见的脑室扩大或嗅球发育不全。七名患者有持续的内侧原始三叉神经动脉，作者指出这可能具有手术意义。Tully 等人（2012）和 Ishak 等人（2012）之前曾报道过 21 号患者是确定患有菱形脑突联的较大患者群体的一部分。

Miyake等人（2020）报道了3名无关的CEBALID综合征患者，其中2名是日本裔，1名是法国裔。这些患者年龄分别为 6 岁、5 岁和 18 ，患有严重的整体发育迟缓和严重的言语障碍。一名患者的发育商数为 31，另一名患者的发育商数为 18；1 名患者被发现无法言语。患者具有惊人相似的颅面畸形，包括长头畸形或颈后畸形、前额突出、面部扁平、中面部发育不全、双颞叶狭窄、上颌骨和下颌骨狭窄、眉毛浓密、眼间距宽、耳朵位置低或后旋、鼻梁凹陷且短。鼻子和鼻孔前倾，上颚高拱。2 名患有肌张力低下，1 名患有复发性中耳炎并伴有传导性和感音神经性听力损失，2 名患有喂养困难；所有人都有食欲过盛。脑部影像学显示 2 名患者出现多小脑回，1 名患者出现小脑蚓部发育不良；1 名 6 岁时患者的脑部影像学结果正常。

临床变异性

Mak et al.（2020）还报告了 5 名无关患者（患者 24-28）患有较轻的 CEBALID 综合征。这些患者在 MN1 基因的 N 末端区域携带从头杂合移码或无义突变或全基因缺失，表明 MN1 单倍体不足。他们比第一组有更轻微的畸形面容、传导性听力损失和表达性语言延迟。其中 3 名患者进行了脑部成像检查，其中 2 名患者正常，1 名患者显示扁臀；没有人患有菱形脑突。

▼ 遗传

Mak 等人（2020）在 CEBALID 综合征患者中发现的 MN1 基因杂合突变大多数是从头发生的。然而，有 1 个家庭，其中 2 个受影响的兄弟从一位轻度受影响的父亲那里继承了该突变，而该父亲是该突变的体细胞嵌合体。

▼ 分子遗传学

Mak et al.（2020）在 22 名患有 CEBALID 综合征的先证者中鉴定出 MN1 基因中的种系从头杂合无义突变或移码突变（参见例如 156100.0001；156100.0003-156100.0005）。此外，2名受影响的同胞（患者5和6）遗传了杂合无义突变（Q1273X；156100.0002）来自他们的轻度受影响的父亲（患者7），他是该突变的体细胞嵌合体。这些患者被确定患有综合征性智力障碍或发育障碍，并接受了 15 个孤立研究或诊断实验室的全外显子组、全基因组或桑格测序。第一组变异占大部分突变，发生在 C 末端、外显子 1 末端或外显子 2 处，并且所有变异都预计会逃脱无义介导的 mRNA 衰变。对来自其中 3 名患者（患者 2、10 和 21）的成纤维细胞进行 RNA 分析证实了这一点，分析显示突变转录本的表达水平与野生型相似，表明无义介导的 mRNA 衰减被逃脱。尽管没有进行额外的功能研究，Mak et al.（2020）推测这些患者体内产生了截短的蛋白质，这可能具有显性失活或功能获得效应。相比之下，3 名患者（患者 24、25 和 26）在蛋白质的 N 末端三分之一处存在无义或移码突变，预计会导致无义介导的 mRNA 衰减，另外 2 名患者（患者 27 和 28） ）通过阵列分析发现整个 MN1 基因存在从头杂合缺失。第二组患者中的突变或缺失预计会导致 MN1 单倍体不足，并且表型与第一组患者中观察到的表型有些不同。

Miyake等人（2020）在3名无关的CEBALID综合征患者中鉴定出MN1基因C端区域的从头杂合移码或无义突变（R1295X, 156100.0003；Q1279X，156100.0006；和c.3846_3849del，156100.0007）。这些突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，在 Exome Variant Server、ExAC 或 gnomAD 数据库或包含 575 个对照的内部数据库中均未发现。HeLa 细胞的体外功能表达研究表明，与野生型相比，突变型 MN1 形成更大且更不溶的聚集体。与野生型相比，突变蛋白更稳定并且能抵抗泛素-蛋白酶体降解，这表明降解需要 C 末端。与野生型相比，保持反式激活活性的突变蛋白还表现出更强的细胞增殖抑制趋势，这与功能获得效应一致。C 末端的删除可能会增加本质无序区域（IDR）的比例，并可能改变相分离。免疫沉淀研究表明，与野生型相比，R1295X突变蛋白与ZBTB24（614064）的相互作用受损，并且与RING1（602045）或E2F7（612046）没有结合，尽管它显示出与野生型MN1没有的某些伙伴的结合，包括MEIS1（601739） ）和PBX2（176311）。对来自 R1295X 突变患者的类淋巴母细胞的转录组分析显示，与野生型相比，基因上调和下调，表明 MN1 靶基因的转录失调。