阿尔茨海默病 5

AD5
家族性阿尔茨海默病，5

细胞遗传学定位：12p11.23-q13.12 基因组坐标（GRCh38）：12:26,300,001-51,100,000

有关阿尔茨海默病（AD）的表型描述和遗传异质性的讨论，请参见104300。

▼ 测绘

在迟发性家族性阿尔茨海默病（AD）中，Pericak-Vance 等人（1997）从一系列受迟发性 AD 影响的多重家族（至少 60 岁）中鉴定出与染色体 12 上的一个基因座的连锁。 Pericak-Vance 等人（1997）在过去 14 年中确定并获得了哪些 DNA，选择了 16 个家庭的子集（其中 52 名 AD 患者）用于全基因组筛选。第二组 38 个家庭（89 名 AD 患者）被用于后续分析。使用遗传模型依赖（lod 评分）和模型无关的方法进行连锁分析。十五个染色体区域需要进行初步随访。该分析揭示了对染色体 4、6、12 和 20 持续感兴趣的 4 个区域，其中在染色体 12 中观察到最强的结果。54 个家族的组合数据显示，在 D12S1042 和 D12S390 之间的点，最大 lod 得分为 3.5。 （在细胞遗传学图上，这个区间对应于12p11.23-q13.12区域。）这一发现特别令人感兴趣，因为编码大脑表达的APOE受体的LRP基因（107770）位于染色体12上。

Rogaeva等人（1998）提出的数据被他们解释为表明孤立证实了第12号染色体上存在AD易感基因座以及其他染色体上的易感基因。另一方面，Wu等人（1998）虽然认识到不能排除比APOE基因座小的影响，但无法证实12p12-p11上基因座的存在。

在 Pericak-Vance 等人（1997）报告的 54 个家庭的后续研究中，Scott 等人（2000）从条件连锁分析中发现了证据，表明与染色体 12 的联系在受影响个体缺乏染色体的家庭中更强。 APOE 等位基因；大部分证据来自于受影响成员被诊断为路易体痴呆的家庭（127750）。

为了进一步研究由 12p 上的基因决定的一种家族性阿尔茨海默病的连锁结果不一致，Mayeux 等人（2002）使用染色体 12 着丝粒附近的 35 个标记来研究 79 个患有 AD 的加勒比西班牙裔家庭。他们的结果扩展并提供了与 12p 基因座连锁的适度证据。连锁因 AD 发病年龄以及 APOE ε-4 等位基因是否存在而异。当E4等位基因（107741.0016）存在时，Lod分数较低；65 岁以后发病的家族的 lod 评分降低。

Lambert et al.（2000）报道了转录因子CP2（TCFP2; 3-prime untranslated zone）的非编码多态性（GA）之间的关联。189889）以及法国和英国人群中的零星AD以及北美人群中的类似趋势。3个孤立人群的综合分析表明A等位基因具有保护作用（OR = 0.58, 95% CI 0.44-0.75）。A 等位基因表现出与神经母细胞瘤细胞系核蛋白的结合减少，并且与对照相比，A 等位基因的缺失与 AD 病例淋巴细胞中较低的基因表达有关。作者认为，TFCP2 的多态性变异可能对 AD 的发病机制很重要，特别是因为该基因产物与 GSK3B（605004）、Fe65（602709）等蛋白质以及参与炎症反应的某些因子相互作用。

Taylor 等人（2001）报道了对 216 例尸检确诊的阿尔茨海默病病例和 301 例年龄超过 73 岁的非痴呆对照病例的分析。与对照组相比，阿尔茨海默病病例中TCFP2基因A等位基因的频率降低（比值比= 0.59，95% CI，0.35-1.00）。然而，与对照组相比，阿尔茨海默病病例的基因型频率没有显着差异。当根据年龄、性别或 apoE E4 等位基因的存在调整数据时，没有发现显着影响。

Farrer等人（2003）观察到，在以色列北部的近亲阿拉伯社区Wadi Ara，阿尔茨海默型痴呆症的患病率异常高，其中大约有850人年龄在60岁以上。10-cM 基因组扫描显示，染色体 2、9、10 和 12 上的位置与 AD 存在显着的等位基因关联（p 小于 0.05）。染色体 12 上的位置产生的最大 lod 得分为 4.8。等位基因频率分布将易感基因缩小到 LRP1 位点远端染色体 12 上的 14-cM 间隔（107770）。Farrer et al.（2003）指出，由于宗教习俗阻止了脑部尸检，因此该社区的任何患者都没有 AD 的神经病理学证据。