神经母细胞瘤，易感性，3；NBLST3

对神经母细胞瘤-3（NBLST3）的易感性是由染色体 2p23 上 ALK 基因（105590）的种系或体细胞突变赋予的。

有关神经母细胞瘤的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参见 NBLST1（256700）。

▼ 分子遗传学

Mosse et al.（2008）在 ALK 基因的酪氨酸激酶结构域中鉴定出 3 个孤立的种系错义突变，这些突变与 8 个不同的神经母细胞瘤家族中的疾病分离。存在不完全外显。对 194 个高危神经母细胞瘤样本进行重新测序，结果显示 12.4% 的样本中酪氨酸激酶结构域存在体细胞获得性突变。10 个突变中有 9 个对应到激酶结构域的关键区域，并且被预测很有可能是致癌驱动因素。突变导致组成型磷酸化，而 ALK mRNA 的靶向敲低导致所有含有突变或扩增 ALK 的细胞系以及 6 个 ALK 野生型细胞系中的 2 个细胞系的生长受到深度抑制。Mosse等（2008）得出结论，ALK的遗传突变是家族内神经母细胞瘤易感性的主要原因。

Janoueix-Lerosey et al.（2008）对大量神经母细胞瘤进行了全基因组比较基因组杂交分析。反复观察到编码 ALK 酪氨酸激酶受体的基因座拷贝数增加。一个信息量特别大的病例呈现出严格限于 ALK 的高水平基因扩增，表明该基因本身可能有助于神经母细胞瘤的发展。通过随后对细胞系和原发肿瘤 DNA 的直接测序，他们发现了 ALK 激酶结构域的体细胞突变主要聚集在 2 个热点区域。在 2 个神经母细胞瘤家系中观察到种系突变，表明 ALK 是神经母细胞瘤易感基因。突变的 ALK 蛋白过度表达、过度磷酸化，并显示出组成型激酶活性。ALK 突变细胞以及过度表达野生型 ALK 的细胞系中 ALK 表达的敲低会导致细胞增殖显着下降。总之，Janoueix-Lerosey 等人（2008）得出的结论是，他们的数据确定 ALK 在神经母细胞瘤发展中发挥着关键作用，可能代表治疗靶点。

Chen 等人（2008）使用高密度单核苷酸多态性基因分型微阵列对 215 个原发性神经母细胞瘤样本的遗传病变进行全基因组扫描，确定 ALK 基因座是拷贝数增加和基因扩增的反复靶标。此外，ALK DNA 测序揭示了 215 个新鲜肿瘤中的 13 个（6.1%）和 24 个神经母细胞瘤衍生细胞系中的 8 个（33%）中存在 8 个新的错义突变。主要样本中除 1 个突变外（13 个样本中的 12 个）均在疾病的第 3 或第 4 阶段发现，并隐藏在激酶结构域中。与野生型激酶相比，突变激酶被自磷酸化并表现出增加的激酶活性。他们能够转化 NIH3T3 成纤维细胞，如它们在软琼脂中的集落形成能力以及它们在裸鼠中形成肿瘤的能力所示。此外，Chen等人（2008）证明，通过RNA干扰下调ALK可抑制携带突变ALK的神经母细胞瘤细胞的增殖。

George等人（2008）报道在8%的原发性神经母细胞瘤中检测到ALK基因突变。在 ALK 的激酶结构域中鉴定出 5 个，其中 3 个是体细胞，2 个是种系。在 3 种不同的神经母细胞瘤细胞系以及几个肿瘤样本中发现了最常见的突变 F1174L。在任何种系病例中都没有发现它，这与它是体细胞突变一致。编码F1174L和R1275Q（105590.0001）变体的ALK cDNA，但不是野生型ALK cDNA，转化白细胞介素3（IL3; 147740）依赖性小鼠造血Ba/F3细胞细胞因子非依赖性生长。表达这些突变的 Ba/F3 细胞对 ALK 小分子抑制剂敏感。此外，2 种携带 F1174L 突变的人神经母细胞瘤细胞系也对该抑制剂敏感。细胞毒性与细胞凋亡量增加相关。短发夹 RNA 介导的 ALK 表达敲低也会导致细胞凋亡和细胞增殖受损。因此，George 等人（2008）得出结论，ALK 受体酪氨酸激酶的激活等位基因存在于原发性神经母细胞瘤肿瘤和已建立的神经母细胞瘤细胞系中，并赋予对 ALK 抑制剂的敏感性。

Mosse et al.（2008）、Janoueix-Lerosey et al.（2008）、Chen et al.（2008）和George et al.（2008）都在激酶结构域内的密码子F1174处发现了ALK的体细胞错义突变。这些研究报道，在调查的 617 例散发性神经母细胞瘤病例中，有 59 例（9.6%）存在 ALK 体细胞单核苷酸突变（Eng，2008）。体细胞突变与更具侵袭性的肿瘤和这种癌症的致命病例有关。

Eng（2008）在评论中指出，在家族研究中，所有家庭中携带种系突变的个体实际罹患神经母细胞瘤（外显率）的加权平均比例似乎约为 57%。与其他 3 个突变相比，其中一个种系突变的外显率较低，约为 40%，其他 3 个突变的加权平均外显率为 61%。与其他已确定的癌症易感基因如RET（164761）和PTEN（601728）相比，这些外显率相对较低。

为了确定神经母细胞瘤中 ALK 突变的频率，Bourdeut 等人（2012）对 26 名围产期发病的神经母细胞瘤患者、16 名出生后多灶性神经母细胞瘤患者以及 8 名患有多种恶性肿瘤的儿童或年轻人进行了 ALK 基因测序，包括神经母细胞肿瘤。一种从头杂合种系突变（R1275Q；1 例围产期发病患者中发现了 105590.0001），2 例无关的产后多灶性发病患者中发现了 2 种不同的杂合突变（例如 105590.0003）。然而，后两种突变均在几位未受影响的亲属中发现，表明外显率不完全。所有3名患者的肿瘤组织也都携带相应的突变。考虑到整个队列，发病年龄较小似乎并不能提供 ALK 分析的选择标准，但所有突变携带者均患有多灶性肿瘤。Bourdeut et al.（2012）得出的结论是，ALK 突变在极有可能罹患神经母细胞瘤的患者中是罕见的。