高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿综合征；HHHS
HHH 综合症; HHH
鸟氨酸转位酶缺乏症
有证据表明高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿症（HHH）综合征（HHHS）是由染色体上编码线粒体鸟氨酸转运蛋白的 SLC25A15 基因（603861）纯合突变引起的13q14。
▼ 说明
高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿症综合征（HHHS）是一种常染色体隐性遗传、慢性进行性尿素循环障碍，典型发病年龄为早年。急性期的特点是高氨血症，并伴有呕吐、共济失调、嗜睡、精神错乱和昏迷。长期来看，会出现厌恶富含蛋白质的食物、凝血异常、肌张力低下、发育迟缓、伴有精神退化的进行性脑病以及运动功能障碍的迹象。诊断和治疗确定后，约 95% 的患者存活。然而，在成年早期，大多数患者会出现锥体束功能障碍的迹象（Tessa 等人总结，2009）。
▼ 临床特征
Shih等人（1969）报道了一名患有与高鸟氨酸血症、高氨血症和同型瓜氨酸血症相关的智力低下和肌阵挛发作的儿童。研究结果与氨基酸代谢遗传性疾病一致。
Rodes et al.（1987）报道了一个家庭，其中有 2 个兄弟和一个姐妹患有 HHH 综合征。一名患者患有进行性痉挛性截瘫。至少有两人自愿避免高蛋白饮食。
Dionisi Vici等（1987）在文献中发现23例HHH综合征患者的报道，其中只有1例在新生儿时出现症状。
Koike等人（1987）报道了13岁和19岁的日本兄弟患有HHH综合征。临床表现包括蛋白质不耐受、智力低下、癫痫发作和昏迷发作。1 例患者出现小脑性共济失调、肌阵挛、惊厥发作、双腿肌无力。哥哥拒绝吃鱼和肉，在喂食高蛋白配方奶时出现呕吐症状。两兄弟都患有肌阵挛癫痫。
Nakajima 等人（1988）报道了一名日本儿童，其由健康的表亲父母所生，患有 HHH 综合征。婴儿后期发育迟缓，3岁时出现痉挛性截瘫。患者始终避免摄入肉、奶和蛋。10岁时，他出现了嗜睡和高氨血症的症状。脑CT显示白质弥漫性低密度，小脑蚓部萎缩。
Tuchman 等人（1990）描述了一名 39 岁的男子和他 42 岁的妹妹的这种疾病，他们都是素食主义者，多年来一直有间歇性精神错乱，但在这些发作之间精神功能正常。男性同胞在精神错乱期间记录到高氨血症，但他的妹妹却没有记录到。在瓜氨酸和苯丁酸钠治疗期间，两名患者的血浆鸟氨酸水平均升高，而血浆谷氨酰胺和丙氨酸水平降至正常。经过治疗，他们的临床状况得到改善，并且在 20 个月的随访期内没有观察到复发性神经功能障碍。
Miyamoto et al.（2001）报道了一名52岁女性，自青春期起就有痉挛步态和小脑体征，包括辨认困难、轮替运动障碍和扫描言语，但没有智力低下。她从 27 岁开始出现手臂痉挛性截瘫。36 岁时出现高氨血症，并给予限制蛋白质饮食和卡那霉素治疗。37 岁时，她接受了双腿跟腱拉长手术。52 岁时，根据高鸟氨酸血症和同型瓜氨酸尿症，诊断出 HHH 综合征。
Salvi等人（2001）报告了对8名被诊断患有HHH综合征的意大利患者的随访。发病年龄从婴儿期到18岁。主要的神经系统症状是痉挛性截瘫，见于 5 名患者。其余 3 名患者表现出锥体功能障碍的迹象，作者认为这可能会在以后的生活中发展为痉挛性截瘫。不同程度地存在智力低下和阵挛运动。
Debray等人（2008）回顾了16名法裔加拿大HHH综合征患者的医疗记录，其中15名患者的SLC25A15基因中常见的F188del创始人突变（603861.0001）是纯合子。其中六名患者先前已被 Lemay 等人（1992）报道过。就诊时的中位年龄为2.7岁（范围为3个月至16岁）。常见特征包括发育迟缓、发育迟缓、肝功能障碍伴继发性凝血缺陷、高氨血症、高鸟氨酸血症和肝酶异常升高。
Batshaw 等人（2014）报告了对参加尿素循环障碍联盟纵向研究方案的 614 名尿素循环障碍（UCD）患者的分析结果。9例（1.5%）患者出现HHH综合征，其中8例为晚发型。
▼ 生化特征
Hommes 等人（1986）报告了他们认为是第 12 个有记录的 HHH 综合征病例。他们表明，患者成纤维细胞的颗粒部分对鸟氨酸的摄取异常低，但仍然可以测量。这表明线粒体对鸟氨酸的摄取部分受损。
Rodes 等人（1987）发现，与对照细胞相比，来自 HHH 综合征患者的培养皮肤成纤维细胞的蛋白质中标记鸟氨酸的掺入量减少了 6 倍。进一步的研究表明鸟氨酸转运到线粒体中存在缺陷。
Koike等（1987）发现HHH综合征患者的分离肝线粒体显示鸟氨酸转运和瓜氨酸合成减少，但尿素循环酶和鸟氨酸转氨酶正常。培养的皮肤成纤维细胞的鸟氨酸代谢也下降。
▼ 其他特点
Dionisi Vici 等（1987）报道了 2 名无关的新生儿出现 HHH 综合征的患者。他们的一名患者还缺乏凝血因子VII（F7；613878）和X（F10; 613872），两者均与染色体13q连锁。Gatfield 等人（1975）和 Simell 等人（1985）也描述了同样的关联。Dionisi Vici et al.（1987）提出HHH综合征的突变位于13q。
Smith 等人（1992）声称已经描述了超过 30 名患者，报道了一名患有 HHH 综合征的 5 岁法裔加拿大女孩，她的临床表现提示与凝血障碍相关的肝炎，最初被认为是急性病毒性肝炎。
Lemay等人（1992）描述了6名患者的临床、电生理、眼科和神经心理学特征。大多数人出现锥体征、振动感下降、颊面舌运动障碍、学习困难或智力低下。周围神经传导速度和诱发电位的异常很常见。1 名患者的头颅 MRI 显示白质明显异常。一名患者出现视网膜色素脱失和脉络膜视网膜变薄。只有 2 名患者出现过症状性高氨血症。高氨血症与这些患者的慢性神经心理问题的关系尚不清楚。然而，在对这些患者的随访中，Debray 等人（2008）指出，这些患者没有表现出周围神经病变的临床症状。此外，患有视网膜脱色和脉络膜视网膜变薄的患者在 22 岁时并未出现恶化，且视功能正常。
▼ 遗传
Gatfield 等人（1975）的加拿大大型谱系支持常染色体隐性遗传，共有 6 名受影响的男女。
▼ 诊断
产前诊断
Chadefaux等（1989）提出，通过研究（14）C-鸟氨酸掺入绒毛膜绒毛蛋白中，可以实现HHHS的妊娠早期诊断。他们提到了一个案例，母亲患有 HHH 综合征，但未经治疗，其后代患有智力障碍。
Shih 等人（1992）描述了该家族因 HHH 综合征导致的新生儿死亡，并在随后的妊娠中成功产前诊断出该疾病。因此，其严重程度从成年期最轻微的神经功能障碍（Tuchman et al., 1990）到新生儿死亡不等。羊膜蜂窝状况的诊断是结合正常的 OAT 活性和细胞无法利用鸟氨酸。
▼ 临床管理
Gjessing等人（1986）在挪威报道的第一例HHH综合征中发现，生命早期开始的低蛋白饮食可以促进正常发育。
Rodes 等人（1987）发现补充鸟氨酸和限制蛋白质摄入似乎对治疗 HHH 综合征有效。
Wong等人（1989）用乳果糖和精氨酸治疗一名怀孕期间患有这种疾病的妇女，以降低血氨。结果是一个正常的后代，其发育正常，5岁时的全面智商为130。
▼ 分子遗传学
Camacho et al.（1999）在11名HHH综合征患者中鉴定出ORNT1基因的2个突变（参见例如F188del；603861.0001 和 E180K；603861.0002），以及较大的删除。F188del 突变占法裔加拿大患者中 20 个可能的 ORNT1 突变等位基因中的 19 个，这与该人群中的创始人效应一致。
Miyamoto等人（2001）在2名无血缘关系的日本HHH综合征患者中发现了SLC25A15基因的纯合突变（R179X；603861.0003）替代。Nakajima等人（1988）之前曾报道过其中一名患者。
Salvi等人（2001）在8名意大利HHH综合征患者中鉴定出SLC25A15基因中的9种不同突变，其中7种是新的（参见例如603861.0004）。
Debray et al.（2008）指出，迄今为止，来自 31 个不相关的 HHH 综合征家族的 49 名患者中已描述了 SLC25A15 基因的 22 种不同突变。
Tessa et al.（2009）在来自13个无亲缘关系的HHH综合征家族的16名患者中鉴定出SLC25A15基因的13种不同突变，其中包括11种新突变（参见例如603861.0003；603861.0006-603861.0008）。体外功能表达测定显示突变蛋白的转运活性降低了对照值的 4% 至 19%。没有明显的基因型/表型相关性。
基因修饰剂
Camacho et al.（2003）鉴定出ORNT2（SLC25A2；608157），一个无内含子基因，编码与 ORNT1 88% 相同的蛋白质。ORNT2 靶向线粒体，在人肝脏、胰腺、肾脏以及对照和 HHH 患者的培养成纤维细胞中表达。当 ORNT2 在 HHH 患者培养的成纤维细胞中短暂过度表达时，它挽救了这些细胞中鸟氨酸代谢的缺陷。Camacho et al.（2003）提出，ORNT2 的表达可能是 HHH 患者继发于基因冗余效应的较温和表型的部分原因。
Camacho et al.（2006）在SLC25A15基因中发现了一个纯合突变（T32R；603861.0009）在 2 个患有 HHH 综合征的墨西哥血统相关家庭的 5 名受影响成员中。过表达研究表明，突变蛋白正常靶向线粒体并保留了一些残留活性。然而，原代未转染的患者成纤维细胞的基础鸟氨酸转运显示出功能丧失；这些观察很重要，因为它们显示了 HHH 综合征患者的临床和细胞表型之间的不一致。患者表现出表型变异，其中 1 例患者尤其出现神经系统受累，包括学习成绩差、智商低（55）、构音障碍、反射亢进和 MRI 皮质萎缩。该患者死于高氨性脑病并发症。其他患者有轻度学习障碍，但没有神经功能缺陷。两名缺陷最轻微的患者被发现是 ORNT2 基因功能获得性 val181-to-gly（V181G）多态性的携带者，而表型较严重的患者的家族成员则具有野生型 val181 ORNT2变体。这两个家族的线粒体单倍型也不同。Camacho et al.（2006）认为HHH患者的基因型不能预测疾病的临床病程，其他修饰因素，如基因冗余或线粒体背景可能进一步影响表型。
Camacho 和 Rioseco-Camacho（2009）发现，小鼠和人 SLC25A29（615064）（一种线粒体肉碱/酰基肉碱转运蛋白）可以挽救 HHH 综合征患者皮肤成纤维细胞中鸟氨酸代谢缺陷。
