SEC23 同系物 B，涂层复合物 II 成分；SEC23B

SEC23，酿酒酵母，B 的同源物

HGNC 批准的基因符号：SEC23B

细胞遗传学定位：20p11.23 基因组坐标（GRCh38）：20:18,507,548-18,561,415（来自 NCBI）

▼ 说明

SEC23B是外壳蛋白复合物II（COPII）包被的囊泡的重要组成部分，其将分泌蛋白从内质网（ER）转运至高尔基复合体。（Schwarz et al., 2009）。

▼ 克隆与表达

Paccaud et al.（1996）通过使用基于小鼠Sec23的引物对人B细胞和HepG2细胞cDNA文库进行PCR，然后筛选B淋巴细胞cDNA文库，克隆了SEC23B。推导的767个氨基酸的蛋白质与酵母Sec23有47.6%的同一性，与人SEC23A（610511）有84.3%的同一性。RNase 保护测定在所有受检查的人体组织和细胞系中检测到不同水平的 SEC23B。Schwarz et al.（2009）指出SEC23B基因包含N端锌指、Sec23/Sec24主干区、β夹心区、螺旋结构域和C端凝溶胶蛋白样区。

▼ 基因功能

Paccaud et al.（1996）发现，与人SEC23A不同，人SEC23B不能弥补Sec23无效酵母的生长缺陷。

Schwarz et al.（2009）证明，在 CD34+ 血细胞体外红系分化过程中，第 7 至 14 天响应促红细胞生成素，SEC23B RNA 表达相对于 SEC23A 表达有所增加。在接种的稳定 CD34+ 细胞中，相对表达水平相同。用 shRNA 沉默 SEC23B 会导致双核红细胞的 DNA 数量增加两倍，表明胞质分裂存在缺陷。研究结果表明，红系细胞的细胞周期及其胞质分裂取决于足够水平的 SEC23B。Schwarz et al.（2009）假设，成红细胞中 SEC23B 的减少可能是细胞特异性的，并且这些细胞中的 SEC23A 表达不足以补偿。

▼ 测绘

Gross（2018）根据SEC23B序列（GenBank BC095404）与基因组序列（GRCh38）的比对，将SEC23B基因定位到染色体20p11.23。

▼ 分子遗传学

先天性红细胞生成不良性贫血 II 型

来自23个患有先天性红细胞生成障碍性贫血II型（CDAN2；224100），Schwarz et al.（2009）在SEC23B基因中鉴定出18个不同的突变和1个缺失（参见例如610512.0001-612512.0005）。所有突变均处于纯合或复合杂合状态，符合常染色体隐性遗传。

Bianchi et al.（2009）在SEC23B基因中鉴定出12种不同的突变（参见例如R217X；612512.0006）来自10个无关家庭的13名CDAN2患者。最常见的突变是E109K（612512.0001）和R14W（612512.0002）。大多数患者是意大利人。

考登综合症7

一个来自5代大家族的先证者患有常染色体显性遗传的Cowden综合征（CWS7；616858），Yehia et al.（2015）进行全外显子组测序，发现SEC23B基因杂合错义突变（V594G；610512.0007）；在已知的考登综合征相关基因中没有发现变异。桑格测序证实了 V594G 与疾病在家族中的分离，功能分析表明该突变导致内质网（ER）应激介导的细胞集落形成、存活、生长和侵袭，反映了癌症表型的各个方面。对 96 名 Cowden 综合征或类似 Cowden 综合征表型的患者进行 SEC23B 分析，发现 3 名患者存在 SEC23B 突变，其中包括 2 名无关女性，她们为相同错义突变（V164L；V164L；610512.0008）；然而，该变体已被重新分类为意义不明的变体。

散发性甲状腺癌

Yehia等（2015）分析了癌症基因组图谱（TCGA）癌症病例中SEC23B种系变异的谱和频率，包括494例甲状腺癌、222例浸润性乳腺癌和156例子宫内膜样癌。他们在所有 3 种癌症类型中均发现了 SEC23B 种系变异，其中在甲状腺癌中出现频率最高（4%）。作者指出，甲状腺癌中独特的 SEC23B 变体也存在过多的代表性，并且这些变体预计是有害的并且在公共数据库中不存在，这表明在散发性甲状腺癌中具有功能性作用。SEC23B变异阳性TCGA个体中年龄调整后的甲状腺癌标准化发病率显着高于美国普通人群（SIR = 242.6；p = 1 X 10（-11））。此外，与整个 TCGA 甲状腺癌队列相比，SEC23B 变异阳性个体诊断甲状腺癌的中位年龄更年轻（36 岁 vs 46 岁；p = 0.025）。Yehia等人（2015）也在癌症体细胞突变目录中进行了“不可知”搜索（不考虑SEC23B突变状态），发现828例不同类型的散发性癌症中有625例（约75%）包含SEC23B 转录本过度表达，其中 84 个（约 10%）表现出高水平扩增（拷贝数增加），表明 SEC23B 可能在整个致癌过程中发挥着以前未被认识到的作用。

重新分类的变体

Yehia等人（2015）报道的Y131H变种已被重新归类为意义不明的变种；参见 610512.0008。

▼ 动物模型

Schwarz et al.（2009）发现斑马鱼胚胎中Sec23b基因的敲低导致受精后第3天下颌明显缩小。与野生型相比，来自 Sec23b 沉默斑马鱼的红细胞显示出未成熟双核红细胞的增加。然而，完整的人类表型并未被复制，这可能是由于斑马鱼的早期致死性所致。没有证据表明 N 联糖基化或粗面内质网重复。

▼ 等位基因变异体（8个精选示例）：

.0001 贫血，先天性红细胞生成障碍，II 型

SEC23B、GLU109LYS

7个无血缘关系家庭的受影响成员患有先天性红细胞生成障碍性贫血II型（CDAN2；224100），Schwarz et al.（2009）在SEC23B基因的外显子4中发现了一个纯合的325G-A转换，导致N端锌指结构域中的glu109-to-lys（E109K）取代。另外两个先证者是 E109K 和另一种致病突变的复合杂合子。在 237 名健康个体中未发现该突变。单倍型分析未发现创始人效应。体外功能表达研究表明，E109K 蛋白不稳定，与野生型 SEC23B 相比，可检测到的蛋白不足 5%。

Bianchi 等人（2009）在一个患有 CDAN2 的意大利家庭的 3 名成员和另一名患有该疾病的无关意大利患者中发现了纯合 E109K 突变。

.0002 贫血，先天性红细胞生成障碍，II 型

SEC23B、ARG14TRP

10个无血缘关系家庭的受影响成员患有先天性红细胞生成障碍性贫血II型（CDAN2；224100），Schwarz 等人（2009）鉴定了 SEC23B 基因中 2 个突变的复合杂合性。所有家族的外显子 2 中均存在杂合 40C-T 转换，导致锌指结构域和 SEC23B 核心折叠界面处的 arg14-to-trp（R14W）取代。体外功能表达研究表明，R14W 蛋白不稳定，与野生型 SEC23B 相比，可检测到的蛋白不足 5%。与 R14W 的复合杂合性中发现的突变包括外显子 14 中的 1588C-T 转换，导致 arg530 变为 trp（R530W；610512.0003）替代；外显子7中的790C-T转换，导致arg264-to-ter（R264X; 610512.0004）替代；外显子8中的970C-T转换，导致arg324-to-ter（R324X; 610512.0005）替代。

Bianchi et al.（2009）鉴定出复合杂合性中的R14W突变与另一种致病性SEC23B突变（参见例如R217X；610512.0006）来自5个无关家庭的6名CDAN2患者。除一名罗马尼亚人外，所有患者均为意大利人。

.0003 贫血，先天性红细胞生成障碍，II 型

SEC23B、ARG530TRP

讨论先天性红细胞生成障碍性贫血II型（CDAN2）患者SEC23B基因复合杂合状态的arg530-to-trp（R530W）突变；224100），Schwarz 等人（2009），参见 610512.0002。

.0004 贫血，先天性红细胞生成障碍，II 型

SEC23B、ARG264TER

讨论先天性红细胞生成障碍性贫血II型（CDAN2）患者复合杂合状态的SEC23B基因arg264-to-ter（R264X）突变；224100），Schwarz 等人（2009），参见 610512.0002。

.0005 贫血，先天性红细胞生成障碍，II 型

SEC23B、ARG324TER

讨论先天性红细胞生成障碍性贫血II型（CDAN2）患者复合杂合状态的SEC23B基因arg324-to-ter（R324X）突变；224100），Schwarz 等人（2009），参见 610512.0002。

.0006 贫血，先天性红细胞生成障碍，II 型

SEC23B、ARG217TER

2 名意大利同胞患有 CDA II 型（CDAN2; 224100），Bianchi et al.（2009）鉴定了SEC23B基因中2个突变的复合杂合性：外显子6中的649C-T转变，导致arg217-to-ter（R217X）取代，以及R14W突变（610512.0002）。

.0007 考登综合症7（1个家庭）

SEC23B、VAL594GLY

在一个5代大家族（家族616）的5名受影响成员中，孤立出常染色体显性Cowden综合征（CWS7；616858），已知 Cowden 综合征相关基因突变呈阴性，Yehia 等人（2015）鉴定了 SEC23B 基因中 c.1781T-G 颠换（chr20.18,529,290, GRCh37）的杂合性，导致 val594-to- gly（V594G）在螺旋结构域内α-N和α-M区域之间高度保守的残基处进行取代，这对于与SAR1的结合至关重要（参见SAR1A, 607691）。在 3 个未受影响的家庭成员中未发现该突变，并且在 dbSNP（build 137）、1000 基因组计划或 NHLBI ESP6500 数据库中不存在该突变。转染的 HEK293T 细胞中的功能分析显示，与野生型相比，V594G 突变体的 SEC23B 异常聚集，细胞迁移和上皮间质转化基因上调显着增加，表明具有与癌症相关的作用。免疫沉淀研究表明 SAR1A 与突变蛋白的相互作用减弱。在转染的甲状腺滤泡上皮细胞系中，与野生型相比，突变体表现出异常的 SEC23B 聚集，但没有观察到生长、活力或迁移能力的差异。然而，Transwell 侵袭实验显示，与野生型相比，突变体的基质胶侵袭显着增加（9 倍），并且突变细胞显示基质消化金属蛋白酶 MMP2（120360）和 MMP9（120361）的活性增加，从而解释了细胞的侵袭潜力。

.0008 重新分类 - 意义不明的变体

SEC23B、VAL164LEU（rs36023150）

该变种原名为 COWDEN SYNDROME 7，根据 Hamosh（2018）对 ExAC 数据库的审查进行了重新分类。

在 2 名患有 Cowden 样综合征（见 616858）的不相关女性（先证者 CCF02565 和 CCF05664）中，Yehia 等人（2015）鉴定了 SEC23B 基因中 c.490G-T 颠换的杂合性，导致 val164-to-亮氨酸（V164L；rs36023150）在 SEC23 主干结构域内高度保守的残基处进行取代，该结构域形成 SEC23 和 SEC34 之间的界面，并与 SAR1 接触（参见 607690）。NHLBI ESP6500 数据库中 12,909 个等位基因中有 97 个存在 T 等位基因（次等位基因频率 = 0.0075）。其中一名受影响的女性在 52 岁时被诊断出患有滤泡变异型乳头状甲状腺癌，并且还表现出巨头畸形；另一名妇女在 45 岁时被诊断出患有乳头状甲状腺癌，还患有纤维囊性乳腺疾病、非典型导管增生和导管原位癌，以及血管瘤和巨头畸形。

Hamosh（2018）在ExAC数据库（2018年7月11日）中发现，V164L变体以杂合状态存在于121,406个等位基因中的1,432个和18个纯合子中，等位基因频率为0.0118。