范科尼肾管综合征 4 伴青少年发病型糖尿病；FRTS4

FRTS4 WITH MODY

范可尼肾管综合征 4 型青少年发病型糖尿病（FRTS4）是由染色体 20q13 上的 HNF4A 基因（600281）杂合突变引起的。

HNF4A基因的杂合突变也可导致分离的MODY1（125850）。

Fanconi 肾小管综合征的一般表型描述和遗传异质性讨论，请参见 FRTS1（134600）。

▼ 临床特征

Stanescu et al.（2012）报道了一名女婴在出生后数小时内出现巨大儿和与高胰岛素血症相关的严重低血糖。在接下来的几年里，她需要较低的剂量来维持正常血糖，并在 4 岁时停止治疗。到一岁时，她还出现了佝偻病、血浆碱性磷酸酶升高、磷降低、糖尿、蛋白尿和代谢性酸中毒的放射学证据。这些特征让人想起 Fanconi-Bickel 综合征（227810）。孩子还出现肝肿大，转氨酶升高；肝活检显示细胞质糖原丰富，伴有轻度门静脉炎症和纤维化。

Hamilton et al.（2014）报道了两姐妹患有与高胰岛素血症和巨大儿相关的新生儿低血糖。两人均被诊断患有范科尼肾小管综合征和肾钙质沉着症，导致身材矮小和佝偻病。一位姐妹有一个同样受到影响的儿子。肾表型表现为低分子量蛋白尿、氨基酸尿、糖尿、磷酸尿、钙尿和低血清尿酸。随后又发现了另外三名患有类似疾病的无关患者；其中 2 名患者分别在 20 岁和 12 岁时患上糖尿病。

▼ 遗传

Hamilton等人（2014）报道的MODY家系中FRTS4的遗传模式与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Stanescu et al.（2012）在一名患有MODY的Fanconi肾小管综合征女孩中发现了HNF4A基因的从头杂合错义突变（R76W；600281.0008）。

Hamilton等人（2014）在一个FRTS4家族的3名成员中发现了杂合R76W突变，并且胰腺β细胞表型表现为巨大儿和与高胰岛素血症相关的新生儿低血糖。随后从 147 名具有 HNF4A 突变的先证者队列中鉴定出另外三名不相关的杂合 R76W 突变携带者；所有患者均具有伴有肾钙质沉着症的 Fanconi 肾表型。发生在 DNA 结合域中的 R76W 突变被认为会导致与主要调控基因的相互作用缺陷；然而，没有进行功能研究。对 20 名具有其他 HNF4A 突变的糖尿病患者的尿液和血清样本进行的分析显示，没有证据表明 Fanconi 肾表型。Hamilton et al.（2014）得出结论，这种特定突变与包含MODY和FRTS的独特表型相关。