尿调节蛋白; UMOD
TAMM-HORSFALL 糖蛋白；四氢呋喃；THGP
HGNC 批准的基因符号：UMOD
细胞遗传学定位：16p12.3 基因组坐标（GRCh38）：16:20,333,051-20,356,301（来自 NCBI）
▼ 说明
Tamm-Horsfall 糖蛋白（Tamm and Horsfall, 1952），也称为尿调节素（Muchmore and Decker, 1985），是一种 GPI 锚定糖蛋白，是正常尿液中最丰富的蛋白质。尿调节蛋白、尿桥蛋白和肾钙素是已知的 3 种影响含钙肾结石形成的尿糖蛋白（167030）。尿调节素由肾脏合成，定位于 Henle 升肢和远曲小管的细胞内（McKenzie 和 McQueen，1969；申克等人，1971）。
▼ 克隆与表达
Pennica et al.（1987）从人肾总RNA中克隆了尿调节素。推导的639个氨基酸的蛋白质包含N端信号肽和与LDL受体（LDLR；）相似的区域。606945）和EGF前体蛋白（131530）。尿调节蛋白有 48 个半胱氨酸和 8 个潜在的 N-糖基化位点。对约 150 种不同的上皮、结缔和造血组织以及肿瘤来源的细胞系进行 Northern 印迹分析，仅在成人肾脏中检测到 2.6 kb 的转录本。
Yang等人（2004）描述了UMOD蛋白的结构域结构。它具有一个N端信号序列，随后是3个EGF样重复序列，一个具有8个保守半胱氨酸的结构域（D8C），以及一个C端透明带（ZP）结构域。D8C结构域长约130个氨基酸，预计8个半胱氨酸形成4对二硫键。二级结构主要由β链组成。
▼ 基因结构
Pennica等（1987）报道UMOD基因含有11个外显子。
Hart et al.（2002）随后确定UMOD基因含有12个外显子，其中新的外显子为外显子2。外显子1和外显子2是非编码的；ATG起始位点位于外显子3。
▼ 测绘
Jeanpierre et al.（1993）通过体细胞杂交分析将UMOD基因定位到染色体16p13.11。Pook等人（1993）通过对不同定位组的研究，将该基因定位到染色体16p12.3-qter。结合两项研究的结果表明该基因位于16p13.11-p12.3区域。
Fukuoka和Matsuda（1997）通过荧光原位杂交将Umod基因分配给小鼠染色体7F1-F2和大鼠染色体1q36-q37。这一结果与之前通过体细胞杂交分析将该基因定位到小鼠染色体17的结果不一致（Deng et al., 1995）。
▼ 基因功能
Muchmore and Decker（1985）从孕妇尿液中纯化出85-kD的尿调节素，发现其具有免疫调节潜力。尿调节素在抑制抗原特异性 T 细胞增殖方面具有广泛的剂量反应曲线。它还抑制单核细胞的体外反应性和自发性单核细胞的细胞毒性。它对 B 细胞功能或细胞活力没有影响。
Greimel et al.（2006）指出，THP 质量的大约 30% 由硫酸化 N-连接聚糖组成。他们表明，膜结合型和可溶性重组人GP3ST（GAL3ST2；608237）以浓度依赖性方式将放射性标记的SO4掺入纯化的人尿THP中。
Dahan et al.（2003）通过免疫组织化学研究发现，尿调节素主要分布在人肾粗升袢和远曲小管的顶膜。尿调节蛋白是一种 GPI 锚定连接蛋白。它在细胞粘附、信号转导、抑制草酸钙晶体聚集、防御尿路感染和调节尿液浓缩能力方面具有假定的作用。它也可能充当潜在的肾炎抗原。
Zaucke et al.（2010）证明UMOD在肾小管初级纤毛中表达。免疫荧光和超微结构研究证实UMOD在纤毛中表达，定位于有丝分裂纺锤体极，并与纤毛蛋白nephrocystin-1（NPHP1;）共定位。607100）和驱动蛋白家族成员3A（KIF3A；604683）。
Weiss 等人（2020）利用冷冻电子断层扫描技术表明，人类尿调节蛋白丝由锯齿形骨架和横向突出的臂组成。N-糖基化图谱和生物物理测定表明，尿调节素充当细菌 1 型菌毛粘附素的多价配体，在规则间隔的臂上呈现特定表位。体外和患者尿液中尿调节素-尿路病原体相互作用的成像显示，尿调节素丝与尿路病原体相关并介导细菌聚集，可能防止粘附并允许通过排尿清除。
▼ 分子遗传学
4个无亲属关系的常染色体显性肾小管间质性肾病-1（ADTKD1；162000），Hart et al.（2002）在UMOD基因的外显子4中鉴定出4个不同的杂合突变（191845.0001-191845.0004）。通过连锁分析和候选基因测序相结合发现的突变与家族中的疾病分开。三个家庭临床诊断为家族性青少年高尿酸血症肾病（FJHN、HNFJ），第四个家庭临床诊断为髓样囊性肾病（MCKD）。在所有家族中，表型的主要特征是青少年时期发病的高尿酸血症、多尿、痛风和起源于肾小管间质的进行性肾功能不全。肾活检显示肾小管萎缩和间质纤维化。尽管没有肾小球肾炎的证据，但也观察到整体肾小球硬化。尸检显示肾小管被致密的无细胞透明纤维组织包裹，这可能代表 UMOD 蛋白的异常沉积。1家系存在髓质囊肿。作者指出，这种疾病与尿液浓缩能力受损有关，这可能导致近端肾小管对尿酸的重吸收增加和高尿酸血症。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但作者推测这些突变引起尿调节蛋白的三级结构变化，可能改变细胞因子结合并最终导致纤维化和进行性肾衰竭。该报告证实，FJHN 和 MCKD 的临床实体不仅具有共同的临床特征，而且还是同一疾病的等位基因或变异表现。作者指出，高尿酸血症和髓质囊肿是不同的特征，并且这些病症是由同一基因突变引起的，因此作者建议将其命名为“尿调节蛋白相关肾病”。
Turner等人（2003）在5个与ADTKD1无关的亲属中，其中2个来自奥地利，3个来自西班牙，在UMOD基因中发现了5个杂合错义突变（191845.0005-191845.0009），这些突变改变了进化保守残基。在 55 个不相关的正常个体的 110 个等位基因中没有发现这些突变。没有对这些变体进行功能研究，但作者假设存在功能丧失效应。Stacey 等人（2003）之前曾报道过这些家庭。
Rampoldi 等人（2003）在 4 个具有不同 ADTKD1 表现的不相关意大利家族的受累成员中鉴定出 UMOD 基因中的杂合错义突变（参见例如 C315R, 191845.0010 和 C148W, 191845.0015）。所有突变都会影响高度保守的半胱氨酸残基，并预计会影响蛋白质结构。肾活检的免疫组织化学显示尿调节蛋白在亨利袢升肢厚管状上皮细胞内密集积累。电子显微镜显示内质网（ER）内有致密纤维状物质积聚，患者尿液样本一致显示排泄的尿调节素严重减少。转染细胞中的实验表明，由于在内质网中的保留时间较长，所有 4 种突变都会导致蛋白质向质膜输出的延迟。蛋白质成熟障碍和内质网滞留可能引发泛素化和内质网应激，提示了导致这些肾脏疾病的发病机制。Rampoldi等（2003）推测，高尿酸血症是Henle粗升袢UMOD功能障碍导致的容量收缩的继发效应。3个家系临床诊断为MCKD/FJHN（包括Scolari等1999年报道的1个家系），1个家系临床诊断为肾小球囊性肾病（GCKD），证明这些临床实体具有等位基因，同一疾病的不同表现。
Dahan等人（2003）在来自11个ADTKD1家族的患者中鉴定出11种不同的杂合UMOD突变，其中包括10种新突变（参见例如191845.0012）。所有突变均发生在外显子 4 中高度保守的残基处，其中 5 个突变影响保守的半胱氨酸残基。这些家族是从具有相似表型的 25 个家族中确定的；因此，44%的家庭中发现了UMOD突变。患者肾脏样本显示，粗升袢管内扩大或囊性轮廓内存在异常的尿调节素免疫染色，而在对照中观察到的顶膜处则没有。在近曲小管中未发现突变的 UMOD。患者还表现出野生型尿调节素的尿液排泄减少。研究结果表明，突变型尿调节素在 UMOD 突变患者的肾小管细胞内积聚。
Lens et al.（2005）在 4 个不相关的西班牙家庭的受累成员中，其 ADTKD1 临床表现各异，鉴定出 UMOD 基因中的杂合错义突变（参见例如 C300G, 191845.0009 和 Q316P, 191845.0014）。这些突变是通过连锁分析和候选基因测序相结合发现的，与现有家庭成员中的疾病分开。具有相同突变（Q316P）的两个家系（F1和F2）的临床表型与MCKD（F1）和FJHN（F2）一致。家族4具有与FJHN一致的表型，具有C300G突变的F3具有与GCKD一致的表型。这些遗传学发现进一步支持了 MCKD、FJHN 和 GCKD 代表同一疾病实体的观点。
Vylet\'al et al.（2006）对19个ADTKD1表现不同的家系中的UMOD基因进行了测序，并鉴定了6个家系中的杂合突变，其中5个家系之前已报道过（kindred 6 from McBride et al., 1998；Stiburkova 等人的亲属 A 和 B，2000 年；费尔班克斯等人，2002；和家族BE2（来自Stiburkova et al., 2003）（参见例如191845.0006和191845.0011）。突变蛋白的功能研究显示出独特的糖基化模式、细胞内运输受损以及暴露在质膜上的能力下降，这与患者肾组织中的观察结果相关。在 19 个家庭中的 18 个中发现尿调节蛋白排泄量减少，并且与肾组织中尿调节蛋白免疫组织化学染色模式的病例特异性差异相关。
Williams 等人（2009）在 17 名 ADTKD 先证者中的 6 名进行了 UMOD 突变研究，在 UMOD 基因中鉴定出了 6 种不同的杂合错义突变（参见，例如，D196N；191845.0016）。对 HeLa 细胞中表达的一些突变的体外功能研究表明，与野生型相比，突变型尿调节素的成熟显着延迟，内质网中的蛋白质保留异常，质膜上的表达减少或缺失。不同的效应允许鉴定2个突变组：A组（包括突变体C32W、D196N和G488R）与野生型相比成熟度为50%，在质膜上有一些表达，而B组（包括突变体C126R，191845.0006；N128S，191845.0007；与野生型相比，成熟度为 25%，且质膜上不表达。A组和B组突变的患者之间没有表型差异。研究结果表明，突变蛋白的异常折叠导致蛋白质滞留在内质网中，这可能引发细胞凋亡并成为疾病发病机制的基础。
Zaucke等人（2010）在10个ADTKD1无关家族的受影响成员中鉴定出UMOD基因中的7个新的和3个先前报道的杂合错义突变（参见例如191845.0009和191845.0013）。大多数突变影响保守的半胱氨酸残基。与对照样本相比，2 名患者的肾活检样本中 UMOD 阳性初级纤毛的数量显着减少。作者认为这种缺陷可能有助于囊肿的形成。这些家庭是从来自西欧和美国的 44 个肾病家庭中确定的，这些家庭接受了 UMOD 基因的直接测序。
Ma et al.（2012）利用转染的MDCK细胞发现突变体Thp，其取代对应于人cys126至arg（C126R；191845.0006）或cys217至甘氨酸（C217G；191845.0012）导致蛋白质错误折叠，突变蛋白滞留在内质网中，并减少表面Thp表达和分泌。在所有测量中，D8C 结构域内的 C217G 取代比 EGF 样结构域 3 内的 C126R 取代更为严重。这两种取代也导致伴侣蛋白 Hsp70 的表达减少（参见 HSPA1A；140550），以显性失活方式将野生型Thp捕获在ER中，并诱导细胞凋亡。有利于正确蛋白质折叠的治疗往往会减少突变的影响。接触4-苯基丁酸钠（一种增加热休克蛋白表达的化学伴侣）和丙磺舒（一种临床用于治疗高尿酸血症的药物）获得了最大的拯救。
▼ 动物模型
1 型菌毛大肠杆菌在菌毛尖端含有甘露糖敏感的凝集素子单元，可与 THP 结合，这种结合会抑制大肠杆菌与肾上皮细胞的结合。Mo等人（2004）发现，以预期的孟德尔比例获得的Thp -/- 小鼠对1型伞形大肠杆菌膀胱感染的易感性增加。
Mo et al.（2004）发现成年Thp -/- 小鼠肾脏中自发形成钙晶体。过量摄入钙和草酸盐会显着增加Thp -/- 小鼠肾钙晶体形成的频率和严重程度。高钙/草酸盐还诱导Thp -/- 肾上皮细胞表达骨桥蛋白（OPN，或SPP1；166490），骨矿化抑制剂。Mo等（2004）推测OPN可能是钙结晶的诱导型抑制剂，而THP是钙结晶的组成型抑制剂。
Bachmann et al.（2005）发现Thp -/- 小鼠的肾脏在解剖学上是正常的。然而，Thp -/- 肾脏表现出肌酐清除率降低，剥夺后水重吸收受损，以及肾脏转运蛋白、通道和调节分子的表达改变。
Bernascone等人（2010）生成了一个转基因小鼠模型，其Umod C147W突变对应于人类UMOD C148W突变（191845.0015）。突变小鼠表现出肾小管间质纤维化，伴有炎性细胞浸润、肾小管扩张，以及亨利袢升肢厚壁上皮细胞选择性损伤，导致轻度肾功能衰竭。Umod保留在表达细胞的ER中，导致ER增生。作者认为 TAL 功能受损是 UMOD 突变的功能获得效应的结果。
▼ 等位基因变异体（16个选例）：
.0001 肾小管间质性肾病，常染色体显性遗传，1
UMOD，27-BP DEL，NT529
来自一个大型多代亲属（家族1）的36个患有常染色体显性肾小管间质性肾病-1（ADTKD1；162000），Hart et al.（2002）在UMOD基因的外显子4中发现了一个杂合的框内27-bp缺失（c.529_555del），导致9个氨基酸的缺失（His177_Arg185del）。通过连锁分析和候选基因测序相结合发现的突变与家族中的疾病分离。这个家族共有 7 代人，共有 300 多人。4 名突变携带者均为女性，尽管尿酸排泄分数较低，但血清尿酸水平正常；2例有轻度肾功能不全。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。最初的临床诊断为家族性青少年高尿酸血症肾病（FJHN，HNFJ）。
.0002 TUBULOINTERSTITIAL KIDNEY DISEASE, AUTOSOMAL DOMINANT, 1
UMOD，CYS148TYR
一个5代家族（家族2）的9名受影响成员患有常染色体显性肾小管间质性肾病-1（ADTKD1；162000），Hart et al.（2002）在UMOD基因的外显子4中发现了一个杂合的c.443G-A转换，导致保守残基处的cys148到tyr（C148Y）取代。通过连锁分析和候选基因测序相结合发现的突变与家族中的疾病分离。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。最初的临床诊断为家族性青少年高尿酸血症肾病（FJHN，HNFJ）。
.0003 肾小管间质性肾病，常染色体显性遗传，1
UMOD，CYS217ARG
来自患有常染色体显性遗传性肾小管间质性肾病-1（ADTKD1；ADTKD1；162000），Hart et al.（2002）在UMOD基因的外显子4中鉴定出杂合的c.649T-C转换，导致保守残基处的cys217到arg（C217R）取代。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。Massari等（1980）此前曾报道该家族具有与家族性青少年高尿酸血症肾病（FJHN，HNFJ）一致的临床表型。
Yang等人（2004）确定cys217是UMOD中预计形成4个二硫桥的8个半胱氨酸之一。C217R 突变可能会破坏这些二硫键之一。
.0004 肾小管间质性肾病，常染色体显性遗传，1
UMOD、GLY103CYS
多代家庭（家族3）的3名受影响成员患有常染色体显性肾小管间质性肾病-1（ADTKD1；162000），Hart et al.（2002）在UMOD基因的外显子4中发现杂合的c.307G-T颠换，导致保守残基处的gly103-to-cys（G103C）取代。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。患者均患有高尿酸血症和肾功能不全，临床诊断为髓样囊性肾病（MCKD）。
.0005 肾小管间质性肾病，常染色体显性遗传，1
UMOD，CYS77TYR
来自奥地利的一个家庭成员（11/00）患有常染色体显性肾小管间质性肾病-1（ADTKD1；162000），Turner et al.（2003）鉴定了 UMOD 基因中的杂合 c.335G-A 转换，预计会导致 cys77-to-tyr（C77Y）取代。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。Stacey等人（2003）此前曾报道过该家族。
.0006 肾小管间质性肾病，常染色体显性遗传，1
UMOD，CYS126ARG
来自奥地利的一个家庭成员（13/00）患有常染色体显性肾小管间质性肾病-1（ADTKD1；162000），Turner et al.（2003）在 UMOD 基因中发现了一个杂合的 c.481T-C 转换，预计会导致 cys126 到 arg（C126R）的取代。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。Stacey等人（2003）此前曾报道过该家族。
在 ADTKD1 家族的受影响成员中，最初由 Fairbanks 等人（2002）报道，Vylet'al 等人（2006）鉴定出 UMOD 基因中 C126R 突变的杂合性。一名女性患者，31岁时发病，患有痛风、高血压、肌酐升高和高尿酸血症，接受肾移植，但于36岁时死亡。一名43岁女性和40岁男性，分别于19岁时和16岁时发病高尿酸血症，肾脏超声检查未见异常，也没有出现任何其他症状。
在用C126R突变型尿调节蛋白转染的HeLa细胞中，Williams等人（2009）发现突变蛋白成熟延迟（约为野生型的25%），保留在内质网中，并且没有运输到质膜，可能是由于蛋白错误折叠。作者认为，内质网中异常的蛋白质滞留可能会引发细胞凋亡，并成为该疾病发病机制的基础。
Ma et al.（2012）利用转染的MDCK细胞发现突变体Thp，其对应于人C126R或cys217替换为gly（C217G；191845.0012）导致蛋白质错误折叠，突变蛋白滞留在内质网中，并减少表面Thp表达和分泌。在所有测量中，D8C 结构域内的 C217G 取代比 EGF 样结构域 3 内的 C126R 取代更为严重。这两种取代也导致伴侣蛋白 Hsp70 的表达减少（参见 HSPA1A；140550），以显性失活方式将野生型Thp捕获在ER中，并诱导细胞凋亡。有利于正确蛋白质折叠的治疗往往会减少突变的影响。接触4-苯基丁酸钠（一种增加热休克蛋白表达的化学伴侣）和丙磺舒（一种临床用于治疗高尿酸血症的药物）获得了最大的拯救。
.0007 肾小管间质性肾病，常染色体显性遗传，1
UMOD、ASN128SER
来自西班牙的一个家庭成员（1/96）患有常染色体显性肾小管间质性肾病-1（ADTKD1；162000），Turner et al.（2003）在UMOD基因中发现了一个杂合的c.488A-G转变，预计会导致asn128到ser（N128S）的取代。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。Stacey等人（2003）此前曾报道过该家族。
在用N128S突变型尿调节蛋白转染的HeLa细胞中，Williams等人（2009）发现突变蛋白成熟延迟（约为野生型的25%），保留在内质网中，并且没有运输到质膜，可能是由于蛋白错误折叠。作者认为，内质网中异常的蛋白质滞留可能会引发细胞凋亡，并成为该疾病发病机制的基础。
.0008 肾小管间质性肾病，常染色体显性遗传，1
UMOD，CYS255TYR
来自西班牙的一个家庭成员（13/96）患有常染色体显性肾小管间质性肾病-1（ADTKD1；162000），Turner et al.（2003）在UMOD基因中鉴定出杂合的c.869G-A转换，导致保守残基处的cys255到tyr（C255Y）取代。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。Stacey等人（2003）此前曾报道过该家族。
Rezende-Lima 等人（2004）在患有 ADTKD1 的西班牙大家族的 14 名受影响成员中发现了 UMOD 基因中的 C255Y 突变。这些作者指出，该取代是由外显子 4 中的 c.764G-A 转变引起的，并且该突变破坏了轻链结合域。11 名家庭成员为突变杂合子，3 人为纯合子。纯合子个体比杂合子个体发病更早，但报告表明 UMOD 突变的纯合子并不致命。尽管作者指出囊肿形成可能是非特异性继发效应，但其临床表型与髓样囊性肾病（MCKD）一致。Lens等人（2005）也将这个家族报道为F4家族。
.0009 肾小管间质性肾病，常染色体显性遗传，1
UMOD，CYS300GLY
来自西班牙的一个家庭成员（20/96）患有常染色体显性肾小管间质性肾病-1（ADTKD1；162000），Turner et al.（2003）在UMOD基因中发现了一个杂合的c.1003T-G颠换，预计会导致cys300到gly（C300G）的取代。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。Stacey等人（2003）此前曾报道过该家族。
在患有 ADTKD1 的西班牙家系（F3）的受影响成员中，Lens 等人（2005）鉴定出 UMOD 基因外显子 5 中 C300G 突变的杂合性。该表型包括肾小球囊性肾病（GCKD），从而扩大了与该突变相关的表现范围。
.0010 肾小管间质性肾病，常染色体显性遗传，1
UMOD，CYS315ARG
患有常染色体显性遗传性肾小管间质性肾病-1（ADTKD1；ADTKD1；162000），Rampoldi et al.（2003）在UMOD基因的外显子5中发现了c.943T-C转换（c.943T-C, NM_003361），预计会导致cys315到arg（C315R）的取代。Scolari等人（1999）此前曾报道该家族临床诊断为肾小球囊性肾病（GCKD）。
.0011 肾小管间质性肾病，常染色体显性遗传，1
UMOD，VAL273PHE
3名比利时兄弟患有常染色体显性肾小管间质性肾病-1（ADTKD1; 162000），最初由Stiburkova等人（2003）报道为BE2家族，Vylet'al等人（2006）鉴定出UMOD基因中的杂合突变，导致val273-to-phe（V273F）取代。功能研究表明V273F突变蛋白保留在内质网中并且没有到达质膜。
.0012 肾小管间质性肾病，常染色体显性遗传，1
UMOD，CYS217GLY
一名 36 岁比利时女性患有常染色体显性肾小管间质性肾病-1（ADTKD1；162000），Dahan et al.（2003）在UMOD基因的外显子4中发现了一个杂合的c.754T-G颠换，导致cys217-to-gly（C217G）取代。患者患有终末期肾功能衰竭，有痛风病史，发病年龄为21岁。她的父亲、祖母和 1 个妹妹也受到影响。Dahan et al.（2003）在他们的论文中错误地将这个突变报告为794T-G，而不是754T-G。另外，他们对UMOD序列的编号是从1号核苷酸开始的，而不是从106号核苷酸的ATG起始密码子开始的。按照从起始密码子开始编号的惯例，这个突变应该被称为c.649T-G（Gross, 2013）。
Ma et al.（2012）利用转染的MCKD细胞，发现突变体Thp具有与人cys126对应的arg（C126R；191845.0006）或C217G导致蛋白质错误折叠、突变蛋白滞留在内质网中以及表面Thp表达和分泌减少。在所有测量中，D8C 结构域内的 C217G 取代比 EGF 样结构域 3 内的 C126R 取代更为严重。这两种取代也导致伴侣蛋白 Hsp70 的表达减少（参见 HSPA1A；140550），以显性失活方式将野生型Thp捕获在ER中，并诱导细胞凋亡。有利于正确蛋白质折叠的治疗往往会减少突变的影响。接触4-苯基丁酸钠（一种增加热休克蛋白表达的化学伴侣）和丙磺舒（一种临床用于治疗高尿酸血症的药物）获得了最大的拯救。
.0013 肾小管间质性肾病，常染色体显性遗传，1
UMOD，CYS248SER
2代家族（F6）的3名成员患有常染色体显性肾小管间质性肾病-1（ADTKD1；162000），Zaucke et al.（2010）在UMOD基因中发现了一个杂合的c.743G-C颠换，导致D8C结构域中的保守残基发生cys248到ser的取代（C248S）。父亲患有高血压、痛风、充血性心力衰竭、静脉曲张和主动脉瘤。肾活检显示肾小管萎缩、肾小管间质纤维化和肾小管基底膜增厚。
.0014 肾小管间质性肾病，常染色体显性遗传，1
UMOD、GLN316PRO
2 个明显不相关的西班牙家庭（F1 和 F2）的受累成员患有常染色体显性肾小管间质性肾病-1（ADTKD1；162000），Lens et al.（2005）在UMOD基因的外显子5中发现杂合的c.947A-C颠换，导致保守残基上的gln316-to-pro（Q316P）取代。该突变与家族中的表型分离，并且在 100 个对照染色体中未发现。家系1的临床表型符合髓质囊性肾病（MCKD），家系2的临床表型符合家族性青少年高尿酸血症肾病（FJHN）。结果表明，这些不同的临床表现是同一疾病实体的一部分，称为 ADTKD1。尽管没有对该变体进行功能研究，但作者认为该突变可能改变 UMOD 的三级结构，导致厚厚的 Henle 升环中的囊泡运输缺陷。
.0015 肾小管间质性肾病，常染色体显性遗传，1
UMOD，CYS148TRP
患有常染色体显性遗传性肾小管间质性肾病-1（ADTKD1；ADTKD1；162000），Rampoldi et al.（2003）在UMOD基因的外显子4中发现了一个杂合的c.444T-G颠换（c.444T-G, NM_003361），导致了cys148到-trp（C148W）的取代。保留的残留物。
Bernascone 等人（2010）生成了一个转基因小鼠模型，其 Umod C147W 突变对应于人类 UMOD C148W 突变。突变小鼠表现出肾小管间质纤维化，伴有炎性细胞浸润、肾小管扩张，以及亨利袢升肢厚壁上皮细胞选择性损伤，导致轻度肾功能衰竭。Umod保留在表达细胞的ER中，导致ER增生。作者认为 TAL 功能受损是 UMOD 突变的功能获得效应的结果。
.0016 肾小管间质性肾病，常染色体显性遗传，1
UMOD，ASP196ASN
一个家族（家族5）的3名受影响成员患有常染色体显性肾小管间质性肾病-1（ADTKD1；162000），Williams et al.（2009）在UMOD基因的外显子3中发现了一个杂合的c.586G-A转换，导致富含半胱氨酸的结构域中由asp196到asn（D196N）的取代。转染该突变的 HeLa 细胞的体外功能表达研究表明，与野生型相比，它导致成熟延迟 50%。突变蛋白保留在内质网中，并在质膜上表现出表达减少。研究结果表明，内质网中异常的蛋白质滞留可能会引发细胞凋亡，并成为疾病发病机制的基础。
