硫辛酰（辛酰）转移酶2；LIPT2
HGNC 批准的基因符号：LIPT2
细胞遗传学定位：11q13.4 基因组坐标（GRCh38）：11:74,490,519-74,493,724（来自 NCBI）
▼ 说明
LIPT2 基因编码一种酶，可催化硫辛酸生物合成途径中第一个专用步骤（Habarou 等人总结，2017）。
蛋白质的后硫酰化是由硫辛酸前体辛酸的线粒体合成引发的。LIPT2（EC 2.3.1.181）在该途径中充当中介，将辛酸从酰基载体蛋白转移至GCSH（238330）（Bernardinelli等人总结，2017）。
▼ 克隆与表达
Bernardinelli et al.（2017）从人胚胎肾细胞cDNA文库中克隆了LIPT2。推导的蛋白质具有 31 个氨基酸的 N 端线粒体靶向信号。对分级的人类细胞进行蛋白质印迹分析，并对定位于线粒体的荧光标记蛋白 LIPT2 进行免疫组织化学分析。
▼ 基因功能
Bernardinelli et al.（2017）发现，LIPT2前31个残基的缺失会消除其线粒体靶向性，随后导致线粒体膜电位崩溃和细胞凋亡。
▼ 测绘
Hartz（2017）根据LIPT2序列（GenBank CN348282）与基因组序列（GRCh38）的比对，将LIPT2基因定位到染色体11q13.4。
▼ 分子遗传学
2个无血缘关系家庭的3名新生儿严重脑病伴乳酸酸中毒和脑部异常（NELABA；617668），Habarou et al.（2017）鉴定了LIPT2基因的复合杂合错义突变（617659.0001-617659.0003）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，在两个家族中都与疾病分离。患者成纤维细胞的丙酮酸脱氢酶复合物（PDHc）、α-酮戊二酸脱氢酶复合物（KGDHc）和支链酮酸脱氢酶复合物（BCKDHc）的硫辛酸依赖性酶活性降低。与对照相比，患者细胞的蛋白质脂酰化减少甚至缺失，这可以通过野生型 LIPT2 的表达来挽救。线粒体呼吸链酶活性正常，但在受到攻击时，与对照组相比，患者细胞的耗氧量和呼吸能力下降。Lip2缺陷的酵母显示出无法用硫辛酸修复的生长缺陷，并且用硫辛酸治疗的患者成纤维细胞并未显示出酶促缺陷的改善。研究结果表明，LIPT2 突变改变了 α-含氧酸脱氢酶 E2 子单元中的硫辛酸结合，导致严重的临床脑病。
▼ 等位基因变异体（3个精选例子）：
.0001 新生儿严重脑病，伴有乳酸中毒和大脑异常
LIPT2、LEU126ARG
2个无血缘关系家庭的3名新生儿严重脑病伴乳酸酸中毒和脑部异常（NELABA；617668），Habarou et al.（2017）鉴定了LIPT2基因中的复合杂合错义突变。所有患者的外显子 1 均携带 c.377T-G 颠换（c.377T-G, NM_001144869.2），导致 1 个等位基因上由 leu126 替换为 arg（L126R）。1 例患者的另一个等位基因在外显子 1 中携带 c.89T-C 转换，导致 leu30 变为 pro（L30P；617659.0002）替代；另外 2 名同胞患者的第二个等位基因携带 c.314T-G 颠换，导致 leu105 变为 arg（L105R；617659.0003）替代。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，在两个家族中都与疾病分离。L30P 变异发生在预测的线粒体靶向序列中。ExAC 数据库中未发现任何变体；千人基因组计划数据库中未发现 L126R 和 L105R。在gnomAD数据库中，未报告L105R，而L126R和L30P的报告频率非常低。L30P 变体曾在千人基因组计划数据库中以杂合状态被发现，并在 dbSNP 中进行注释。在包含 1,000 多个外显子组的内部数据库中没有发现任何变体。
.0002 新生儿严重脑病，伴有乳酸中毒和大脑异常
LIPT2、LEU30PRO（rs539962457）
讨论 LIPT2 基因外显子 1 中的 c.89T-C 转换（c.89T-C, NM_001144869.2），导致 leu30-to-pro（L30P）取代，该取代在复合杂合状态中发现新生儿严重脑病伴乳酸性酸中毒和脑部异常的患者（NELABA；Habarou 等人（2017 年），参见 617668），参见 617659.0001。
.0003 新生儿严重脑病，伴有乳酸中毒和脑部异常
LIP2、LEU105ARG
讨论 LIPT2 基因外显子 1 中的 c.314T-G 颠换（c.314T-G, NM_001144869.2），导致 leu105 到 arg（L105R）的替换，该替换在复合杂合状态中发现2 名同胞患有新生儿严重脑病，伴有乳酸性酸中毒和大脑异常（NELABA；Habarou 等人（2017 年），参见 617668），参见 617659.0001。
