罗宾诺综合征，常染色体显性 2 型；DRS2
有证据表明常染色体显性 Robinow 综合征-2（DRS2）是由染色体 1p36 上 DVL1 基因（601365）杂合突变引起的。
▼ 说明
Robinow 综合征是一种骨骼发育不良，其特征是独特的面部特征，包括中面部发育不全、距离过远、短鼻子和宽嘴，统称为“胎儿相”。其他特征包括中体侏儒症、大头畸形、牙龈肥大、牙齿咬合不正、生殖器发育不全和短指畸形（Bunn 等人总结，2015）。此外，DRS2患者还存在颅骨骨密度增加和四肢骨硬化（White et al., 2015; Bunn 等，2015）。
关于Robinow综合征遗传异质性的讨论，参见RRS（268310）。
▼ 临床特征
Saraiva等人（1999）报道了一对患有Robinow综合征的葡萄牙血统同卵双胞胎兄弟。两人都有独特的面部特征，包括额部凸起、前囟较大、眼睛突出、距离过远、小上翘的鼻子、三角形的嘴和牙龈增生。骨骼异常包括上肢中段缩短以及手指和脚趾较短。每个男孩都有一个小阴茎和隐睾。14岁时，生长发育正常，五官也不再那么引人注目。Saraiva et al.（1999）假设常染色体显性遗传。
Eijkenboom等人（2012）报道了一名患有Robinow综合征和低频传导性听力障碍的17岁女孩。童年时期，她患有慢性渗出性中耳炎。左侧鼓膜穿孔。CT扫描显示颅骨增厚且广泛硬化。鼓室探查术证实，由于骨质过度生长，中耳腔、椭圆形和圆窗壁狭窄，部分畸形听小骨增厚并固定。
Bunn等人（2014）报道了2例无关的Robinow综合征患者。一名 21 岁女性出生时就具有特征性的面部特征：短指、弯曲指和斜指。她患有慢性中耳炎，导致传导性和感音神经性听力损失。她还患有少牙症。13岁时，她出现下斜睑裂、眼距过大、中面部发育不全、鼻梁宽而凹陷、鼻短且鼻孔狭窄以及牙龈肥厚。第二名患者是一名 9 岁男孩，父母是拉丁美洲人。他出生时患有唇裂、腭裂、脐疝和隐睾症。童年时期，他就被发现有畸形的面部特征，包括距离过远、鼻根宽、鼻尖扁平、鼻孔狭窄、牙龈增生和牙齿拥挤。两名患者的 X 光片显示，全身骨硬化影响颅骨、中轴和四肢骨骼，长骨管状不足，皮质增厚，远端指骨发育不全。1 例患者血清碱性磷酸酶升高。两名患者均具有正常的认知功能。
White等人（2015）报道了6名无血缘关系的DRS2患者，以及Saraiva等人（1999）最初报道的双胞胎。所有患者均患有巨头畸形、额叶隆起、前额高、中面部发育不全、距离过远、短鼻子和牙齿异常。其他常见特征包括突出的眼睛、前倾的鼻孔、长人中、三角形的嘴、薄的上唇、牙龈增生、小下颌以及异常的耳朵形状或位置。骨骼特征包括中足、短指、斜指、宽大的第一脚趾和拇指、指骨发育不全和胸肌异常。只有2名患者身材矮小。一些患者存在泌尿生殖系统特征，如小阴茎和隐睾。
▼ 分子遗传学
White 等人（2015）在 8 名患有常染色体显性 Robinow 综合征 2 的患者中，包括 Saraiva 等人（1999）报道的一对同卵双胞胎，在 DVL1 基因中发现了 6 种不同的从头杂合截短突变（参见，例如：601365.0001-601365.0004）。前3名患者的突变是通过全外显子组测序发现的；随后的患者从另外 62 名具有相似表型的个体中被识别出来，这些个体接受了 DVL1 基因的靶向测序。没有对这些变体进行功能研究，但对 2 名患者细胞的研究表明，截短的蛋白质得到了表达。
在3名不相关的DRS2患者中（Eijkenboom et al., 2012和Bunn et al., 2014），Bunn et al.（2015）在DVL1基因中发现了3种不同的杂合突变（601365.0004-610365.0006），所有这些突变均导致早产终止蛋白质并添加异常的高碱性 C 端序列。对其中1名患者的细胞分析显示，存在突变（c.1519del；601365.0004）被翻译成稳定的蛋白质，并且不会被无义介导的 mRNA 衰减所降解。体外细胞表达研究表明，突变体与野生型 DVL1 的共转染导致经典 WNT（参见 164820）活性增加。
White et al.（2016）在内部数据库中的 17 个 Robinow 综合征病例中，对 DVL1、DVL2（602151）和 DVL3（601368）基因的倒数第二个和最后一个外显子进行了 Sanger 测序，并鉴定了 de novo 的杂合性。土耳其患者 DVL1 中 1-bp 缺失。此外，在4名先证者的DVL3基因中检测到4个突变（参见DRS3，616894）。White et al.（2016）指出，DVL1 和 DVL3 介导的 Robinow 综合征的表型特征在很大程度上是一致的，但指出，在可获得临床信息的 4 名 DVL3 突变患者中，只有 2 名患有大头畸形，而所有 4 名患者均患有短头畸形。身高，表明头围和身高可能是显着特征。
