跨膜通道样蛋白 6；TMC6

EV1 GENE; EV1
EVER1

HGNC 批准的基因符号：TMC6

细胞遗传学定位：17q25.3 基因组坐标（GRCh38）：17:78,107,397-78,132,427（来自 NCBI）

▼ 说明

TMC6属于跨膜通道样蛋白大家族，在人体组织中广泛表达（de Jong et al., 2018）。

▼ 克隆与表达

Ramoz et al.（2002）从疣状表皮发育不良（EV1；EV1；参见 226400）染色体 17q25（Ramoz et al., 1999）。对人类基因组草案序列上的 EV1 区间进行计算分析，可以构建部分测序的重叠 BAC 的重叠群。该区域含有编码胸苷激酶-1（TK1；188300）和synaptogyrin-2（SYNGR2; 603926）以及EV1和EV2基因，分别指定为符号EVER1和EVER2（605829）。EVER1基因在同一个开放阅读码组中编码2种选择性剪接的蛋白质，一种是805个氨基酸，另一种是454个氨基酸。EVER1 蛋白预计含有 10 个跨膜结构域和 2 个亮氨酸拉链基序。EVER1 与小鼠同源物有约 75% 的氨基酸同一性，EVER1 和 EVER2 的氨基酸组成有约 28% 相同。EVER1和EVER2在细胞质中表达，并与钙联蛋白（114217）共定位，钙联蛋白是一种位于内质网的整合膜蛋白。

Kurima et al.（2003）克隆了小鼠和人类TMC6。推导的人和小鼠的805-和810-氨基酸蛋白分别具有75%的序列同一性。预计两者都驻留在质膜中，并包含大约 120 个氨基酸的 TMC 结构域。人类 TMC6 预计具有 10 个跨膜结构域以及细胞外 N 和 C 末端。PCR 分析在胎盘、前列腺和睾丸中检测到小鼠和人 TMC6。

Keresztes et al.（2003）克隆了小鼠Tmc6。RT-PCR 分析检测到所有 17 个小鼠组织中都有不同的 Tmc6 表达，其中肾脏中表达最高，其次是结肠、肺、胸腺和卵巢。在皮层和耳蜗中检测到最低表达。

▼ 基因结构

Ramoz et al.（2002）确定EVER1基因含有20个外显子。EVER1 和 EVER2 基因与第一个框内 ATG 起始密码子的方向相反，并且相距 4,732 bp。

▼ 测绘

Ramoz等（1999）绘制了疣状表皮发育不良（EV1；EV1；参见226400）至染色体17qter，在3个近亲家族中标记D17S939和D17S802之间的1-cM间隔内。Ramoz 等人（2000）在另外 2 个近亲疣状表皮发育不良家族中对 EV1 周围 29 cM 的 10 个微卫星标记进行了基因分型。使用纯合性作图，在 1 个家族中观察到与 17qter 标记的连锁，多点连锁分析在标记 D17S1839 和 D17S802 之间产生了高于 10 的最大多点 lod 得分值，涵盖了 EV1 基因座。

Ramoz et al.（2002）将17q25上的EV1间隔缩小至约180 kb，并从该区域克隆了EVER1基因。

Keresztes et al.（2003）将TMC6基因定位到染色体17q25.3，将小鼠Tmc6基因定位到染色体11。

▼ 进化

Kurima等（2003）通过对小鼠和人类TMC基因的系统发育分析，确定TMC6与TMC4（617181）、TMC5（617197）、TMC7（617198）和TMC8（605829）属于不同的TMC亚家族。TMC5 和 TMC7 在染色体 16 上彼此定位在 400 kb 范围内，而 TMC6 和 TMC8 在染色体 17 上定位在彼此 4 kb 范围内。4 个直系同源小鼠基因之间存在类似的关系。TMC5 和 TMC6 之间以及 TMC7 和 TMC8 之间的序列相似性表明，4 个旁系同源物可能源自 2 个串联排列的祖先同源物的重复。

▼ 基因功能

De Jong et al.（2018）发现EVER1、EVER2或CIB1（602293）缺陷的患者的表型无法区分。他们研究了 EVER1 或 EVER2 缺陷患者的淋巴母细胞系中的 CIB1 水平，发现这些细胞缺乏 CIB1 表达。进一步研究表明，CIB1、EVER1 和 EVER2 形成了 CIB1 蛋白稳定性所需的复合物。然而，角质形成细胞中的EVER1和EVER2功能并不依赖于CIB1，并且CIB1缺乏并不损害角质形成细胞的粘附或迁移。在角质形成细胞中，CIB1分别与α-HPV16和γ-HPV4编码的人乳头瘤病毒（HPV）E5和E8蛋白相互作用，表明CIB1作为HPV的限制因子。作者得出结论，CIB1-EVER1-EVER2 依赖性角质形成细胞固有免疫的破坏是 EV 患者对 β-HPV 选择性易感性的基础。

▼ 分子遗传学

Ramoz 等人（2002）研究了 2 个阿尔及利亚和 2 个哥伦比亚近亲家庭，他们患有疣状表皮发育不良（Ramoz 等人，1999；Ramoz 等人，1999；Ramoz 等人，2000）以及另一个与 EV1 相关的阿尔及利亚家族，其中一个人感染了 HPV5。Ramoz等（2002）在2个阿尔及利亚家系（A1和A2）和1个哥伦比亚家系（C1）中发现EV1（226400）与EVER1基因纯合性截短突变（605828.0001-605828.0002）有关。在其他感染EV2的阿尔及利亚（A3）和哥伦比亚（C2）家系（618231）中，他们发现了EVER2基因突变（605829.0001-605829.0002）。

Tate等人（2004）在一名患有疣状表皮发育不良的日本女性中鉴定出了EVER1基因突变的复合杂合性（605828.0003-605828.0004）。

▼ 等位基因变异体（4个精选例子）：

.0001 疣状表皮发育不良，易感性，1

TMC6、ARG94TER

Ramoz等（2002）在阿尔及利亚的2个近亲血缘家庭（A1和A2家庭）中发现对疣状表皮发育不良（EV1; 226400）与 EVER1 基因中核苷酸 280 的 C 到 T 转变的纯合性相关，预计会导致 arg94 到 ter（R94X）的取代。两个家族中受影响的个体在纯合性方面具有相同的单倍型标记，表明存在共同的祖先突变。

.0002 疣状表皮发育不良，易感性，1

TMC6、GLU576TER

Ramoz等（2002）在哥伦比亚的一个近亲血缘家庭（C1族）中发现对疣状表皮发育不良（EV1; 226400）与 EVER1 基因中 1726G-T 颠换的纯合性相关，导致 glu576-to-ter（E576X）取代。

.0003 疣状表皮发育不良，易感性，1

TMC6、TYR248TER

一名 65 岁日本女性患有疣状表皮发育不良（EV1；226400），Tate et al.（2004）发现TMC6基因突变存在复合杂合性：第8外显子744C-A颠换，导致tyr248-to-ter突变（Y248X），以及IVS8AS-2A-T颠换（605828.0004）。该患者从十几岁起就开始患有疣。在51岁、52岁、64岁时，进行了3次手部皮肤鲍文病切除术，并在53岁时因胃癌进行了胃切除术。面部多发皮肤癌表现为鳞状细胞癌和鲍文氏病。父母没有受到影响，也没有亲属关系。6 个兄弟姐妹中的 3 个也受到影响。

.0004 疣状表皮发育不良，易感性，1

TMC6、IVS8AS、AT、-2

讨论一例疣状表皮发育不良（EV;）患者复合杂合状态下发现的TMC6基因剪接位点突变（IVS8AS-2A-T）226400），Tate 等人（2004），参见 605828.0003。