FAS 相关因子 1；FAF1

HFAF1

HGNC 批准的基因符号：FAF1

细胞遗传学定位：1p32.3 基因组坐标（GRCh38）：1:50,437,028-50,960,267（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Fas配体（TNFSF6）的相互作用；134638）带有FAS抗原（TNFRSF6；134637）介导许多器官系统，特别是免疫和神经系统中的程序性细胞死亡，也称为细胞凋亡。虽然这些分子与 TNF-α（191160）和 TNFR（191190）属于同一家族，但后者不仅能激活细胞凋亡，还能激活慢性炎症疾病中的关键转录因子 NFKB1（164011）。Ryu等人（1999）通过酵母2-杂交试验筛选来自HeLa cDNA文库的肿瘤相关蛋白，孤立出FAF1的截短版本，它可以增强但不启动细胞凋亡。他们使用 PCR 以及 EST 数据库中的序列信息来筛选 HeLa 以及大脑和肾脏 cDNA 文库，获得了与 1,970 bp 完整编码区的预期大小相对应的产物。推导的650个氨基酸的蛋白质在N末端附近有2个泛素同源结构域（UB1和UB2），随后是核定位信号，即与染色质组装因子p150（CHAF1A；CHAF1A；601246），以及一个与泛素化相关蛋白同源的 C 端结构域。人类蛋白与小鼠和鹌鹑 Faf1 分别有 96% 和 85% 同源性。Northern印迹分析显示，单个2.8 kb的FAF1 mRNA转录物在睾丸中最丰富，在骨骼肌和心脏中含量稍低，其次是前列腺、胸腺、卵巢、小肠和结肠。除外周血白细胞外，在所有其他测试组织中均检测到表达。通过使用针对 FAF1 的多克隆抗体进行免疫印迹，在 8 个肿瘤细胞系中的 6 个中检测到了 74-kD 蛋白。在其余 2 个细胞系中的 1 个中检测到 40-kD 蛋白质。

Ghassibe-Sabbagh等人（2011）利用斑马鱼胚胎整体原位杂交在受精后24小时和30小时（hpf）咽弓原基中检测到faf1转录本。56 hpf时，当咽软骨形成时，faf1在所有弓中强烈表达，其中第一（下颌）弓和第二（舌骨）弓中表达最显着。斑马鱼faf1的敲除导致颅神经嵴无法分化和表达软骨特异性标记物，例如sox9a（见608160）和col2a1（见120140），从而导致咽软骨缺陷和下颌异常。faf1 mRNA 的施用挽救了表型。

▼ 基因功能

Ryu et al.（1999）表明，FAF1 和 FAS 在酵母 2-hybrid 和 GST Pull-down 测定系统中相互作用。在酵母 2 杂交系统中，FAF1 的 N 端 201 个氨基酸（包含 UB1 结构域）与 FAS 死亡结构域结合，但不与死亡结构域突变体结合。

Sul等人（2013）利用免疫沉淀和蛋白质下拉实验发现FAF1与E3泛素连接酶parkin（PARK2；602544）SH-SY5Y人神经母细胞瘤细胞。删除分析显示，FAF1 的 UB1 结构域和 Parkin 的 N 端一半（包括泛素样结构域和 RING1 结构域）是相互作用所必需的。Parkin 过表达显着增加了 FAF1 的泛素化。Parkin使用UBCH7（UBE2L3；603721）作为 E2 泛素结合酶，用于 FAF1 lys48 连接的泛素化，靶向 FAF1 进行蛋白酶体降解。SH-SY5Y细胞暴露于帕金森病（PD; 见168600）诱导神经毒素1-甲基-4-苯基吡啶通过JNK1（MAPK8；601158）和半胱天冬酶-3（CASP3; 600636）活性氧的活化和产生。野生型 Parkin 的共表达以剂量依赖性方式减弱 FAF1 的细胞效应。

▼ 测绘

Gross（2011）根据FAF1序列（GenBank AF136173）与基因组序列（GRCh37）的比对，将FAF1基因定位到染色体1p32.3。

▼ 分子遗传学

有关 FAF1 基因变异与口颌面裂之间可能关联的讨论，请参见 OFC13（613857）。

▼ 动物模型

1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）治疗可诱导小鼠出现PD样病理。Sul et al.（2013）发现MPTP治疗的PD模型小鼠的腹侧中脑中Faf1表达积累。Faf1 表达在parkin -/- 小鼠的腹侧中脑和parkin -/- 小鼠胚胎成纤维细胞中也升高。通过基因陷阱插入 Faf1 内含子 8 来敲低 Faf1，产生一个亚等位基因（gt），使小鼠能够存活并保护 Faf1 gt/gt 小鼠免受 MPTP 诱导的多巴胺能神经元损失。Faf1 gt/gt 小鼠也免受 MPTP 治疗的 PD 模型小鼠中发现的运动缺陷的影响。Sul et al.（2013）指出FAF1在PD患者中表达上调，他们推测FAF1可能通过泛素介导的蛋白质降解失调而促进PD。