磷酸葡萄糖变位酶1；PGM1
HGNC 批准基因符号：PGM1
细胞遗传学定位：1p31.3 基因组坐标（GRCh38）：1:63,593,411-63,660,245（来自 NCBI）
▼ 说明
磷酸葡萄糖变位酶（PGM；EC 5.4.2.2）催化磷酸在葡萄糖1位和6位之间的转移。PGM的同工酶是单体，分子量约为60 kD，由包括PGM1在内的多个基因编码。在大多数细胞类型中，PGM1 同工酶占主导地位，约占总 PGM 活性的 90%。一个例外是红细胞，其中 PGM2（172000）是一种主要同工酶（Putt et al., 1993）。
▼ 克隆与表达
Hopkinson 和 Harris（1966）提出了至少 2 个结构性 PGM 位点 PGM1 和 PGM2 存在的证据。
Whitehouse等人（1992）分离出编码人PGM1的cDNA。在人和兔 PGM1 之间发现了 18 个氨基酸差异。Southern印迹分析表明PGM1在从灵长类到鸟类和两栖类的多种脊椎动物中是保守的。通过 Southern 印迹分析或原位杂交均未发现 PGM1 相关序列的证据。因此，如果编码人类PGM2和PGM3（172100）的基因是由与PGM1相同的祖先基因复制而来的，那么似乎保留了不到65%的序列同源性。
除了普遍表达的 Pgm1 转录本外，兔体内还存在一种快肌特异性 Pgm1 转录本，称为 Pgm1fm。Putt等人（1993）通过使用来自兔Pgm1fm 5-prime末端的引物通过PCR分离了人PGM1FM。人类PGM1和PGM1FM含有替代的第一外显子，推导的PGM1FM蛋白与PGM1相比含有额外的18个N端氨基酸。人类 PGM1FM 似乎仅在快肌中低水平表达。
▼ 基因结构
Putt等人（1993）确定PGM1基因包含12个外显子，其中包括2个替代的第一外显子，外显子1A和1B，分别特异于普遍存在的PGM1转录本和快肌PGM1转录本。PGM1 跨度超过 65 kb，其中约 29 kb 分隔外显子 1A 和 1B。包含外显子1A的区域具有管家启动子的特征，包括高GC含量、高CpG二核苷酸发生率、缺乏TATA或CCAAT框以及6个Sp1（189906）结合位点。相反，包含外显子 1B 的区域不富含 GC，CpG 二核苷酸发生率较低，并且缺乏 Sp1 结合位点以及 TATA 或 CCAAT 框，这些特征与非管家启动子一致。
▼ 测绘
Parrington et al.（1968）发现PGM1、PGM2和PGM3基因之间的联系并不紧密。通过细胞杂交，PGM1与肽酶C（PEPC）同线性；Billardon等人（1973）证明了（170000）。这些位点均位于染色体1上。Douglas et al.（1973）证明PGM1和6PGD（PGD; 172200）基因位于染色体1短臂的远端。
假设染色体1的每个臂长为140 cM，Cook et al.（1974）得出结论，从着丝粒开始测量，图谱位置如下：PGD 1p124；Rh（见111680）1p109；PGM1 1p079；财年（110700）1p010，PEPC 1q030。通过辐射诱导基因分离进行作图的戈斯-哈里斯方法结合了家族重组研究和杂交细胞同线性测试的特征。应用于染色体1，该方法显示AK2（103020）和UMPK（CMPK1；191710）位于PGM1远端，基因顺序为PGM1--UMPK--AK2/α-FUC（FUCA1; 612280）--ENO1（172430）（Goss 和 Harris，1977）。基于椭圆形红细胞增多症（611804）和PGD的家族分离，以及常见的Rh、PGM1和α-岩藻糖苷酶多态性，Cook等人（1977）得出结论，1p的图谱在雄性中是1pter --PGD--18%--El--2%--Rh--2%--α-FUC--25%--PGM1-着丝粒。在女性中，该间隔估计分别为 22%、4%、2% 和 37%。
通过连锁分析发现匿名片段D1S2距离PGM1 7 cM（Kidd et al., 1988）。来自含有染色体 1 不同部分的体细胞杂交体的 DNA 用于 Southern 印迹分析，将 D1S2 置于 1p32 的近端和 PGM1 的远端。Kidd等人（1990）认为PGM1在体细胞中定位到1p22.1可能是错误的，因为连锁研究表明它位于ACADM（607008）远端11.7 cM，而ACADM通过原位杂交已被定位到1p31 。
Whitehouse等（1992）通过原位杂交将PGM1基因归属于染色体1p31。
▼ 分子遗传学
Spencer等（1964）通过淀粉凝胶电泳证明了磷酸葡萄糖变位酶的多态性。Hopkinson 和 Harris（1966）提出的证据表明 PGM1 负责电泳缓慢移动的成分，并且至少鉴定了 5 个等位基因。PGM2 确定电泳快速移动的成分，该位点可能存在至少 3 个等位基因。
Ferrell等人（1984）通过淀粉凝胶电泳和直接测定活性，检测到PGM1基因座上存在缺陷等位基因。在纯合或杂合状态下，无效等位基因都没有其他表型后果。
Dykes等（1985）报道了1983年举办的PGM1多态性命名研讨会，共鉴定出30个罕见变异，建议将4个常见等位基因命名为：PGM11A、PGM11B、PGM1 2A 和 PGM12B。
Herbich等（1985）在亲子鉴定过程中发现，PGM1酶系统（母亲PGM1 1型，儿童PGM1 2型）和Duffy血型系统（母亲Fy（a-b+））存在明显的母体排斥现象。 ，子Fy（a+b-））。父亲无法接受检测。孩子出生后被误认的可能性就可以消除了。孩子的核型显示1p31处有一个“新的脆弱位点”，其中包含PGM1和Duffy位点。
Roychoudhury 和 Nei（1988）将等位基因变异的基因频率数据制成表格。
Takahashi等人（1982）提出了一种系统发育学，将PGM1基因座的8个等位基因归因于原始等位基因中的3个孤立突变，随后涉及这些突变体的4个基因内重组事件。March等人（1993）利用Whitehouse等人（1992）以及Takahashi和Neel（1993）提供的cDNA探针，通过电泳证实了早期基于蛋白质研究的假设。这些发现被解释为强烈支持以下观点：4 个常见等位基因的产生仅涉及 2 个点突变，并且 1 个等位基因必定是由这些突变位点之间的同源基因内重组产生的。
PGM1是一种高度多态性的蛋白质。3个突变位点之间的3个突变和4个基因内重组事件产生8个蛋白质变体，包括4个普遍常见的等位基因1+、1-、2+和2-，以及在一些东方人群中具有多态性的其他4个基因，3+ 、3-、7+ 和 7-。突变 3/7、2/1 和 +/- 位于外显子 1A、4 和 8 中，分别相距 40 和 18 kb。Yip等人（1999）使用12个多态性标记，包括2/1和+/-，获得了跨这个58-kb区域的高基因内重组率的直接证据。根据CEPH家族中PGM1单倍型的分离分析，重组频率估计为1.7%。Yip等人（1999）还使用群体遗传学方法绘制了3个不同群体样本（白种人、中国人和越南人）中PGM1基因的连锁不平衡模式。通过这种方法，他们可以将基因内重组的间接估计与来自家族研究的减数分裂数据进行比较。标记的全面成对等位基因关联分析表明存在 2 个重组“热点”：一个在外显子 1A 和 4 之间，另一个在外显子 7 区域。这些位置与减数分裂数据和最初的假设一致。基于 PGM1 同工酶分析的基因内重组。
Rana et al.（2004）对 264 个白人、222 个中国人和 187 个越南人的 PGM1 基因外显子 1A 至 4 内的 18 个 SNP 进行了基因分型，并构建了单倍型。等位基因关联和单倍型分析揭示了所有研究群体中具有相同空间排列的 3 个热点和 3 个单倍型块。PGM1 内的关联模式代表了一个分解为连锁不平衡小块的区域，其中重组活动的增加破坏了祖先染色体。作者观察到减数分裂交叉、低连锁不平衡区域和序列基序之间的重叠。
先天性糖基化障碍，键入它
Stojkovic 等人（2009）在一名因 PGM1 缺乏而患有运动不耐症和阵发性横纹肌溶解症的男性中发现了 PGM1 基因的复合杂合突变（171900.0001 和 171900.0002）。每个未受影响的父母均携带其中 1 个突变。Tegtmeyer等人（2014）报告了Stojkovic等人（2009）报告的患者的随访，并得出结论，该患者的生化特征符合先天性糖基化障碍（CDG1T；614921）。
Timal等人（2012）在2名无关的先天性1T型糖基化障碍患者中鉴定出PGM1基因的2个不同的纯合突变（分别为171900.0003和171900.0004）。这些突变通过外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。两名患者的转铁蛋白等电聚焦均显示异常的 N-糖基化。除了完整 N-聚糖的损失外，还存在少量的单唾液酸转铁蛋白和三唾液酸转铁蛋白条带，表明存在不完整的聚糖。因此，该模式最好被描述为 CDGI/II。
Tegtmeyer等人（2014）在来自16个CDG1T家族的19名患者中鉴定出PGM1基因中21种不同的纯合或复合杂合突变（参见例如171900.0005-171900.0009）。其中三名患者此前已被 Stojkovic 等人（2009）和 Timal 等人（2012）报道过。Tegtmeyer等人（2014）通过纯合性作图和全外显子组测序发现了第一个家族的突变；通过桑格测序发现了其他家族的突变。所有研究的患者细胞PGM1酶活性均显着降低（范围为对照组的0.3-12%）。患者细胞的转铁蛋白糖型谱表现出相当大的变异性，有缺乏一种或两种聚糖的形式，也有截短聚糖的形式，与混合型 I/II 模式一致。
Lee et al.（2014）使用重组细胞表达系统评估了PGM1基因中的13个错义突变。7个错义突变体（N38Y, 171900.0006; L516P，171900.0005；D62H，171900.0007；Q41R、G330R、E377K 和 E388K）显示可溶性蛋白表达显着降低，不溶性蛋白表达增加，表明聚集增加。6个可溶性错义突变体中，有5个（G121R, 171900.0003；D263Y，171900.0008；T19A、D263G 和 G291R）的催化活性显着受损（通常低于野生型的 1%），1（T115A；171900.0001）显示出约50%的残留活性。研究结果表明，错义突变导致 2 个主要的 PGM1 缺陷生化表型：可能由于折叠缺陷导致聚集增加和催化活性降低，一些突变（例如 D62H）显示出组合缺陷。所有突变都影响高度保守的残基。
Conte等人（2020）报告了54例CDG1T患者的分子数据，其中包括11例新报告的和43例在文献综述中确定的。PGM1 基因中鉴定出 43 个单独的突变（参见，例如 171900.0004；171900.0010-171900.0013）。没有发现基因型-表型相关性。
▼ 等位基因变异体（13个选例）：
.0001 先天性糖基化障碍，输入
PGM1、THR115ALA
患有先天性糖基化类型 It 疾病的男性（CDG1T；614921），Stojkovic 等（2009）鉴定了 PGM1 基因中 2 个突变的复合杂合性：343A-G 转变导致 thr115-to-ala（T115A）取代，以及内含子 7 中的 G-to-C 颠换导致剪接位点突变（IVS7-1G-C；171900.0002）。每个突变均遗传自未受影响的父母，并且在 65 个对照个体中未发现。患者有运动不耐受和横纹肌溶解症发作。PGM1 活性占对照值的 1%。Stojkovic等（2009）最初报道该患者患有一种糖原贮积病（GSD14），但Tegtmeyer等（2014）的后续研究表明其生化特征与先天性糖基化障碍一致。
.0002 先天性糖基化障碍，输入
PGM1、IVS7、GC、-1
讨论先天性糖基化类型It（CDG1T）患者复合杂合状态的PGM1基因（IVS7-1G-C）剪接位点突变；614921），Stojkovic 等人（2009），参见 171900.0001。
.0003 先天性糖基化障碍，键入它
PGM1、GLY121ARG
哥伦比亚裔男孩，患有先天性糖基化类型 It 障碍（CDG1T；Timal et al.（2012）在PGM1基因中发现了纯合的415G-C颠换（614921），导致高度保守的残基处出现gly121-to-arg（G121R）取代。由于孩子是被收养的，因此无法确定家庭中突变的共分离。该突变通过外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。该患者患有扩张型心肌病、脑静脉血栓和肝酶升高，并于 8 岁时死亡。对患者成纤维细胞的研究显示残留酶活性为 7%。
.0004 先天性糖基化障碍，输入
PGM1、ARG503TER
一名 16 岁女孩，患有先天性糖基化类型 It 障碍（CDG1T；614921），Timal et al.（2012）在PGM1基因中发现了一个纯合的1507C-T转换，导致arg503到ter（R503X）的取代以及缺少最后60个氨基酸的截短蛋白。每个未受影响的亲本都是该突变的杂合子。该突变通过外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。该患者患有皮埃尔罗宾序列，伴有腭裂、慢性肝炎、疲劳和呼吸困难以及扩张型心肌病。实验室研究显示肝酶升高和血清肌酸激酶升高。对患者成纤维细胞的研究显示残留酶活性为 8%。
Conte等人（2020）在一名澳大利亚CDG1T患者（患者2）中发现了PGM1基因的复合杂合突变：R503X和一个indel突变（c.157_158delinsG；171900.0010），预计会导致移码和提前终止（Gln53GlyfsTer15）。通过PGM1基因测序鉴定出突变，父母被确认为携带者。未进行功能研究。
.0005 先天性糖基化障碍，输入
PGM1、LEU516PRO
兄弟2人，近亲结婚，患有先天性糖基化类型It障碍（CDG1T；Tegtmeyer et al.（2014）在PGM1基因中发现了一个纯合的c.1547T-C转变，导致糖磷酸结合域内的leu516到pro（L516P）的取代（614921）。通过纯合性作图和全外显子组测序发现的突变与该家族中的疾病分离。在 dbSNP 或外显子组测序项目数据库中未发现该突变。对其中 1 名患者的细胞系分析显示 PGM1 mRNA 降低，酶活性为对照组的 4.4%。这些患者患有腭裂和悬雍垂双裂、运动不耐受、身材矮小和肝酶异常。
.0006 先天性糖基化障碍，输入
PGM1、ASN38TYR
一名患有先天性糖基化类型 It 障碍的 9 岁女孩（CDG1T；Tegtmeyer et al.（2014）在PGM1基因的外显子1A中发现了纯合的c.112A-T颠换（614921），导致PAK1（602590）结合区出现asn38-to-tyr（N38Y）取代。患者细胞显示PGM1 mRNA减少和活性降低（对照的3.1%）。在 dbSNP 或外显子组测序项目数据库中未发现该突变。患者患有腭裂、Pierre-Robin 序列、悬雍垂双裂、血清肌酸激酶升高和肝酶异常。
.0007 先天性糖基化障碍，输入
PGM1、ASP62HIS
2 兄弟患有先天性糖基化障碍 It 型（CDG1T；Tegtmeyer et al.（2014）在PGM1基因的外显子1A中发现了纯合的c.184G-C颠换（614921），导致PAK1（602590）结合区中的asp62-to-his（D62H）取代。与对照组相比，患者细胞的 PGM1 活性水平分别为 2.1% 和 2.8%。在 dbSNP 或 Exome Variant Server 数据库中未发现该突变。患者患有腭裂、皮埃尔-罗宾序列、悬雍垂双裂、身材矮小和肝酶异常。
.0008 先天性糖基化障碍，输入
PGM1、ASP263TYR
一名 30 岁女性，患有先天性糖基化 It 型疾病（CDG1T；614921），Tegtmeyer et al.（2014）鉴定了PGM1基因中的复合杂合突变：c.787G-T颠换，导致asp263-to-tyr（D263Y）取代，以及1-bp缺失（c.661delC） ; 171900.0009），导致移码和提前终止（Arg221ValfsTer13）。患者细胞显示出 0.3% 的残留酶活性。在 dbSNP 或 Exome Variant Server 数据库中均未发现这两种突变。患者身材矮小、腭裂、悬雍垂双裂、肝酶异常、运动不耐受、血清肌酸激酶严重升高和横纹肌溶解。
.0009 先天性糖基化障碍，输入
PGM1，1-BP DEL，661C
讨论先天性糖基化类型It（CDG1T）患者中发现的PGM1基因（c.661delC）1-bp缺失 614921），Tegtmeyer 等人（2014），参见 171900.0008。
.0010 先天性糖基化障碍，输入
PGM1，c.157_158delinsG
讨论 PGM1 基因中的 c.157_158delinsG 突变，预计会导致移码和提前终止（Gln53GlyfsTer15），该突变在澳大利亚先天性糖基化类型 It 障碍患者（CDG1T；614921），Conte 等人（2020），参见 171900.0004。
.0011 先天性糖基化障碍，输入
PGM1、ARG521TER
太平洋岛民（11 号患者）患有先天性糖基化 It 型疾病（CDG1T；614921），Conte 等人（2020）鉴定了 PGM1 基因中 c.1561C-T 转变的纯合性，预计会导致 arg521 到 ter（R521X）的取代并影响 PGM1 基因的结构域 IV。该突变是通过全基因组测序鉴定的。转铁蛋白质谱分析发现该患者具有特征性糖基化异常。
.0012 先天性糖基化障碍，输入
PGM1、2-BP DEL、1378TC
爱尔兰患者（患者10）患有糖基化类型It的先天性疾病（CDG1T；614921），Conte et al.（2020）鉴定了PGM1基因中的复合杂合突变：导致移码和提前终止的2-bp缺失（c.1378_1379delTC），以及另一个2-bp缺失（c.87_88delCC） ; 171900.0013）导致移码并预测提前终止（Phe29LeufsTer75）。这些突变是通过对一组与先天性糖基化障碍相关的基因进行测序来鉴定的。未进行功能研究。（Conte et al.（2020）文章表1中，该突变被列为c.1378_2379delTC）
.0013 先天性糖基化障碍，输入
PGM1、2-BP DEL、87CC
讨论 PGM1 基因中的 c.87_88delCC 突变，预计会导致移码和提前终止（Phe29LeufsTer75），该突变在爱尔兰先天性糖基化类型 It 障碍患者（CDG1T；614921），Conte 等人（2020），参见 171900.0012。
