致命性先天性挛缩综合征 7；LCCS7

有证据表明致命性先天性挛缩综合征-7（LCCS7）是由染色体17q21上的CNTNAP1基因（602346）纯合突变引起的。

CNTNAP1基因的双等位基因突变也可引起先天性低髓鞘性神经病-3（CHN3; 618186），一种类似的疾病，但挛缩不太明显。LCCS7 和 CHN3 代表 CNTNAP1 基因突变产生的表型谱。

▼ 说明

致死性先天性挛缩综合征-7是先天性多发性关节挛缩症（AMC）的一种轴胶质形式，其特征是先天性远端关节挛缩、羊水过多、胎动减少和严重运动麻痹，导致新生儿早期死亡（Laquerriere等， 2014）。

有关致死性先天性挛缩综合征的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参见 LCCS1（253310）。

▼ 临床特征

Laquerriere等（2014）报道了来自4个无血缘关系的近亲家庭（A641、K182、K199、B207）的7名新生儿，在妊娠28至32周期间经胎儿超声诊断为先天性远端关节弯曲症。7 名婴儿出生时均患有羊水过多、远端关节挛缩和严重运动麻痹，导致出生后 2 个月内死亡。已知至少 5 名患者患有胎儿运动功能减退或运动不能。一名患者患有小颌畸形和面部双瘫。没有患者患有翼状胬肉、腭裂或湿气。Laquerriere et al.（2014）注意到运动神经传导速度显着降低。坐骨神经的透射电子显微镜分析显示，与胎龄匹配的对照组织相比，朗飞结节和薄髓鞘显着增宽。

Lakhani等人（2017）报道了来自卡塔尔的一个阿拉伯近亲大家庭，其中3个姐妹患有LCCS7。妊娠并发羊水过多，产前超声检查显示肢体轻度挛缩或位置异常。其中两名患者缺乏自主运动，呼吸困难，导致出生后几分钟内死亡，而第三名患者立即插管并幸存。她患有小眼症、面部无力和下巴僵硬。13岁时，这名患者还活着，但她严重低渗，处于植物人状态，插管时出现严重挛缩和肌肉萎缩。肌肉活检提示神经源性肌肉萎缩。上肢运动神经传导速度明显减慢（约10 m/s），下肢无反应；没有感觉反应。该患者的脑部影像显示严重的大脑和小脑萎缩，几乎没有白质，胼胝体变薄，基底神经节和海马体较小。家族史显示，据报道有 6 名堂兄弟姐妹因肌肉疾病而早逝，但没有进一步的信息。

▼ 遗传

Laquerriere et al.（2014）报道的LCCS7在近亲家庭中的遗传模式符合常染色体隐性遗传。

▼ 分子遗传学

Laquerriere et al.（2014）通过基因图谱和全外显子组测序，在来自4个非亲属近亲家庭的7名先天性致死性关节弯曲症新生儿中发现了CNTNAP1基因（602346.0001-602346.0003）的纯合移码突变。

Lakhani等人（2017）在来自卡塔尔的3名近亲兄弟姐妹中发现LCCS7，其CNTNAP1基因（602346.0011）存在纯合移码突变。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。没有进行该变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计该突变会导致无义介导的 mRNA 衰减和功能完全丧失。CNTNAP1 基因编码的 CASPR 蛋白的缺失会导致神经轴胶质连接的组织不当。这些轴突胶质连接的丧失会导致神经元轴突肿胀、神经传导减弱、运动功能减弱和死亡。此外，髓鞘形成的丧失也会影响中枢神经系统。