单体性 7 骨髓增生异常和白血病综合征 2；M7MLS2

有证据表明单体 7 型骨髓增生异常和白血病综合征 2（M7MLS2）是由染色体 7q21 上 SAMD9 基因（610456）的杂合种系突变引起的。这种种系遗传缺陷与染色体 7（单体 7）的体细胞缺失有关，导致多个基因缺失，这些基因可能易患骨髓增生异常综合征（MDS）和/或急性髓性白血病（AML）。一个假定的候选基因是EZH2（601573）。

SAMD9基因的杂合种系突变也可引起MIRAGE综合征（617053），其表现出一些重叠的特征。

▼ 说明

单体性 7 型骨髓增生异常和白血病综合征 2（M7MLS2）是一种常染色体显性遗传性血液病，其特征是全血细胞减少症、急性髓性白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）的不同特征，通常在生命的最初几十年出现。骨髓细胞显示单体 7。位于染色体 7q 上的 SAMD9 基因的种系突变对细胞周期具有功能获得抑制作用，导致细胞增殖减少。据推测，这种种系缺陷导致选择压力，有利于含有突变等位基因的染色体 7 的体细胞损失（非整倍体适应）（Wong 等人总结，2018）。

有关 7 号单体骨髓增生异常和白血病综合征遗传异质性的讨论，请参阅 252270。

▼ 临床特征

Schwartz et al.（2017）报道了 3 名同胞，年龄从 14 个月到 4 岁不等，患有儿童期难治性血细胞减少症。2 名年长同胞在骨髓活检中出现中性粒细胞减少、大红细胞增多和血小板减少，并伴有细胞减少和三系发育不良，符合骨髓增生异常综合征（MDS）的诊断。最年轻的同胞外周血计数正常，但骨髓细胞减少和巨核细胞发育不良。细胞遗传学分析显示所有患者的骨髓中均存在7号单体，全外显子组数据显示7号体细胞单体主要局限于骨髓细胞。两名年长的同胞接受了骨髓移植。一名患者患有尿道下裂和阴囊裂，但除此之外均没有其他特征，特别是没有 MIRAGE 综合征的临床证据。

Wong等人（2018）报道了2个兄弟（家族2）分别患有AML和MDS，与骨髓细胞中的7号单体有关。先证者 4 岁就诊，弟弟 2.5 岁就诊。两人都丧失了父系染色体 7 的体细胞损失。其中一人接受了成功的造血干细胞移植，并在 33 岁时存活，而另一兄弟则在儿童期诱导过程中死亡。Shannon 等人（1989）之前将该家族称为家族 3。

▼ 遗传

Schwartz et al.（2017）报道的M7MLS2在家系中的遗传模式符合常染色体显性遗传，外显率不完全或可变。

▼ 分子遗传学

Schwartz等人（2017）在3名患有M7MLS2的同胞中鉴定出SAMD9基因的种系杂合错义突变（E1136Q；610456.0006）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，遗传自临床上未受影响的母亲。转染该突变的 293T 细胞的体外功能表达研究表明，与对照组相比，受到刺激时 ERK 磷酸化降低。骨髓分析显示所有同胞均存在 7 号单体，与难治性血细胞减少一致。尽管 E1136Q 变异存在于患者淋巴细胞中，但突变等位基因在骨髓细胞部分中不太常见，这表明含有变异等位基因的染色体 7 副本优先丢失。Schwartz et al.（2017）的结论是，在这些患者中观察到的MDS并不是由SAMD9突变本身引起的，而可能是由于染色体7上多个基因的单倍体不足所致。染色体7的继发性丢失可能代表细胞对染色体7的适应。有害的 SAMD9 种系突变。

Wong等人（2018）在患有M7MLS2的2个兄弟（家族2）中发现了SAMD9基因的种系杂合错义突变（K676E；610456.0007）。与对照相比，转染该突变的 HEK293T 细胞显示出细胞周期进程减少，并且几乎没有增殖，这与功能获得效应一致。一名患者患有 AML，另一名患者患有 MDS；两人的骨髓细胞中都缺失了父本染色体 7。分子研究结果支持这样的假设：染色体 7 的体细胞缺失是由于有利于具有 SAMD9 突变的造血干细胞生长的选择压力所致，表明“非整倍体的适应”是一种致病机制。