凝血因子 VIII；F8
因子 VIII
凝血因子 VIIIC，促凝血成分；F8C
HGNC 批准的基因符号：F8
细胞遗传学定位：Xq28 基因组坐标（GRCh38）：X:154,835,792-155,022,723（来自 NCBI）
▼ 说明
F8 基因编码凝血因子 VIII，这是一种大型血浆糖蛋白，在凝血级联中发挥作用，作为因子 IXa（300746）依赖性激活因子 X（F10）的辅助因子；613872）。凝血因子 VIII 被多种凝血酶蛋白水解激活，包括凝血酶（F2; 176930）。血液中的因子 VIII 与血管性血友病因子（VWF；VWF；613160），作为因子 VIII 的保护性载体蛋白（Toole et al., 1984 总结；霍耶 (Hoyer) 评论，1994）。
▼ 克隆与表达
Fay等人（1982）分离出高度纯化的人因子VIII，其由具有最高比活性的单个高分子量多肽链组成。
Toole 等人（1984）从人类 cDNA 文库中分离出与 F8 基因相对应的克隆。Gitschier et al.（1984）和Wood et al.（1984）也孤立且同时克隆并表达了F8基因。推导的前体蛋白有 2,351 个氨基酸，分子量为 267 kD。前蛋白的前导序列包含 19 个氨基酸，产生包含 2,332 个氨基酸的成熟蛋白质。该蛋白具有明显的结构域结构，含有序列重复，结构与因子V（F5；612309）和铜蓝蛋白（CP；117700）。F8具有3个拷贝的330至380个氨基酸的A结构域、约925个氨基酸的B结构域和2个约160个氨基酸的C结构域。域排列为A1-A2-B-A3-C1-C2。A 和 C 重复序列都显示出半胱氨酸的保守性，B 区域包含最潜在的 N-糖基化位点。Northern 印迹分析检测到 9 kb F8 转录本。
F8基因在人类肝脏、脾脏、淋巴结和多种其他组织中表达，但在骨髓、外周血淋巴细胞或内皮细胞中不表达（Wion等，1985）。
▼ 基因结构
F8基因包含26个外显子，跨度186 kb（Gitschier et al., 1984）。
Levinson et al.（1990）发现了一个基因中基因的奇怪例子。在寻找 Xq28 区域的转录本时，他们发现了一个与 F8 基因外显子 22 区域杂交的 A 基因。A或F8A基因（305423）与F8方向相反，完全包含在内含子22中。序列的计算机分析表明A基因编码蛋白质，但复杂的是密码子使用分析表明该基因中途发生了移码。在“动物园印迹”中，A 基因 cDNA 还与小鼠、猴子和大鼠的基因组 DNA 结合。小鼠 A 基因也被发现位于 X 染色体上，但不在小鼠 F8 基因内。在人类中。
Freije and Schlessinger（1992）证明X染色体包含3个F8A及其邻近区域的拷贝，其中1个位于内含子22中，2个位于F8基因转录起始位点上游的端粒中。基因 F8A 的转录方向与 F8 相反，无内含子且完全嵌套在内含子 22 内。在 F8 基因上游约 500 kb 处，有 2 个额外的 F8A 基因转录拷贝。Lakich et al.（1993）指出内含子22在很多方面都是不寻常的。它长 32 kb，是 F8 基因中最大的内含子。它还包含一个 CpG 岛，位于外显子 22 下游约 10 kb 处。该岛似乎充当 F8A 和 F8B（305424）基因的双向启动子。F8B基因也位于内含子22，转录方向与F8A相反；它的第一个外显子位于内含子 22 内，并剪接至外显子 23-26。F8A 和 B 基因均普遍表达。
Gitschier 小组（Kenwrick et al., 1992）之前报道了 F8 基因附近存在 5 个 CpG 岛，其中 4 个是他们通过基因组步移克隆的，随后报道了剩余岛的分离，该岛位于大约 70 kb 端粒处F8 基因的 5 素末端。他们鉴定了对应于2个转录序列的cDNA克隆，C6.1A（BRCC3；300617）和C6.1B（MTCP1；300116），源自这个CpG岛。C6.1A 基因在物种间高度保守，并在许多人类和小鼠组织中大量表达。任一序列均未发现与现有基因显着的同源性。Kenwrick等人（1992）发现，在患有智力障碍和畸形以及A型血友病（306700）的2个兄弟中，这两个基因都被删除。
▼ 测绘
Tantravahi等（1986）通过原位杂交得出结论，F8基因位于染色体Xq28的近端部分，探针DX13和St14位于远端。Tantravahi等人（1986）使用仅包含末端Xq28片段的杂交细胞系发现F8探针不与该细胞系的DNA杂交，但DX13和St14确实与该细胞系的DNA杂交。
Patterson et al.（1987）表明G6PD（305900）和F8基因彼此相距在500 kb以内。Arveiler等人（1989）表明G6PD和F8位于相同的290-kb脉冲场凝胶电泳片段中，但没有确定哪个基因更接近。
Kenwrick和Gitschier（1989）建立了顺序：cen--R/GCP--GDX--G6PD--F8--DXS15--tel。GDX、G6PD和F8基因的转录方向是朝向着丝粒，即该区域的R/GCP末端。Patterson et al.（1989）表明，匿名探针767（DXS115）识别的基因组序列定位于Xq28内的2个位点。一个位点位于 F8 基因的内含子 22 内。第二个位点包含 767 检测到的 RFLP，位于 F8 基因 1.2 兆碱基范围内。遗传数据表明 F8 和 DXS115 紧密连锁；最大 lod = 8.30，theta = 0.04。
G6PD（305900）是Xq28上5个连锁较紧密的位点之一，其他位点是CBD（303800）、CBP（303900）、HEMA和ALD（300371）。Poustka等人（1991）在Xq最远端12Mb的物理图谱中发现，F8基因距离端粒约1.1Mb，G6PD紧邻其近端，距离端粒约1.5Mb。这与该基因位于 Xq28 近端部分的早期印象相矛盾。
在一名患有新发血友病 A（306700）以及涉及一个 X 染色体和一个染色体 17 的复杂从头易位的 9 岁马来西亚女性中（Muneer et al., 1986），Migeon et al.（1993）发现Xq28 内的断点，删除了因子 VIII 基因的 5 素端，使衍生染色体 17 上更近端的 G6PD 基因座保持完整。因为删除的片段包括 F8C 的 5 素数一半以及亚端粒 DXYS64 基因座，他们得出结论，F8 定位在染色体上，其 5 素数区域最接近端粒。
▼ 生化特征
VII因子是一个大的惰性载体蛋白（VWF；613160）和一个非共价结合的小片段，其中包含促凝血活性位点。Zacharski et al.（1968）证明白细胞在体外合成某些因子VIII；然而，它主要在肝脏中合成。
Cooper和Wagner（1974）提出的证据表明载体分子通常存在于A型血友病患者的血浆中。
Fay等人（1982）分离出高度纯化的人因子VIII，其由具有最高比活性的单个高分子量多肽链组成。
▼ 分子遗传学
Ratnoff 和 Bennett（1973）回顾了遗传性凝血障碍的遗传学。
甲型血友病
Gitschier et al.（1985）鉴定出F8基因的截短突变（参见例如300841.0001-300841.0003）是A型血友病（306700）的基础。一名未检测到VIIIC因子活性的严重血友病患者存在R2307X突变（300841.0001）。Gitschier et al.（1986）发现相同的密码子被转化为谷氨酰胺（R2307Q；300841.0042）一名轻度血友病患者，其活动量为正常活动的 10%。后者患者的因子 VIII Ag 水平降低与凝血活性水平一致，表明异常的因子 VIII 相对不稳定。
在一项针对 83 名 A 型血友病患者的研究中，Youssoufian 等人（1986）发现了 2 种不同的点突变，一种位于外显子 18，另一种位于外显子 22，它们在不相关的家族中孤立复发。每个突变都会通过 CG 变为 TG 产生无义密码子。Youssoufian等人（1986）认为，这些观察表明CpG二核苷酸是突变热点。据推测，甲基化胞嘧啶可能是突变热点，因为 5-甲基胞嘧啶可以自发脱氨基为胸腺嘧啶，导致 DNA 中 C 到 T 的转变。
Levinson等人（1987）使用RNA酶A切割和改变区域的DNA测序来鉴定血友病患者F8基因的突变。该突变是一种新型的 G-C 颠换，导致错义突变，在因子 VIII 分子的一个活性结构域中，脯氨酸被精氨酸取代。
Youssoufian et al.（1987）描述了 83 名血友病患者 F8 基因的 5 种不同部分缺失。没有人开发出循环抑制剂。其中一个缺失从头发生在外祖母的生殖细胞中，而第二个缺失发生在外祖父的生殖细胞中。研究结果表明，X染色体连锁基因的从头缺失可以发生在雄性或雌性配子中。Youssoufian等人（1988）报告了严重甲型血友病中另外6例F8基因部分缺失，使240名患者中的缺失数量达到12例。未观察到缺失的大小或位置与因子 VIII 抑制剂的存在之间存在关联。此外，没有发现删除断点的“热点”。
Youssoufian等人（1988）筛选了240名A型血友病患者，发现9个外显子中存在CG到TG的转变。他们发现了导致严重A型血友病的新错义突变，并估计CpG二核苷酸的超突变程度为10至20倍高于血友病 A 的平均突变率。
Cooper和Youssoufian（1988）整理了基因编码区内单碱基对突变导致人类遗传病的报告。他们发现 35% 的突变发生在 CpG 二核苷酸内。超过 90% 的突变是 C 到 T 或 G 到 A 的转变，因此编码区域内发生的频率比随机突变预测的频率高 42 倍。Cooper和Youssoufian（1988）认为这些发现与甲基化诱导的5-甲基胞嘧啶脱氨基作用一致，并表明编码区内DNA的甲基化可能对人类遗传病的发生有重大影响。
Higuchi et al.（1988）发现，一位患有严重A型血友病的患者的F8基因的外显子3和IVS3部分有大约2000个碱基的缺失。由于该缺陷基因仅在A型血友病患者体内才能被鉴定出来，因此被判断为体细胞嵌合体。一部分白细胞和培养的成纤维细胞。
Bardoni等人（1988）利用对应于F8外显子14-26的cDNA探针，研究了49名意大利严重A型血友病患者。他们没有发现TaqI位点突变，但确实发现了部分缺失，消除了外显子15-18跨度约 13 kb（300841.0046），存在于具有抗因子 VIII 抗体的患者中。
在血友病A的案例中，Kazazian等人（1988）首次描述了由F8基因中的长插入元件（LINE）引起的人类插入突变。L1（LINE-1）序列是人类特有的长、散布、重复元件家族，以大约 100,000 个拷贝分布在整个基因组中。全长 L1 序列为 6.1 kilobase，但大多数 L1 元件在 5 素数末端被截短，导致 3 素数序列的拷贝数增加 5 倍。Kazazian 等人（1988）在 240 名不相关的 A 型血友病患者中，有 2 名患者的 F8 基因外显子 14 中发现了 L1 元件的插入。这两个插入（分别为 3.8 和 2.3 kb）均包含 L1 序列的 3 个素数部分。他们将这些结果解释为表明人体中的某些 L1 序列可能是通过 RNA 中间体分散的，并通过插入突变引起疾病。上述两次插入都是从头事件，要么出现在患者的胚胎发生过程中，要么出现在母亲的生殖细胞中。Dombroski 等人（1991）证明转座到其中一名患者体内的 L1 元件来自位于染色体 22 上的逆转录转座元件（参见 151626）。
Woods-Samuels 等人（1989）描述了 A 型血友病患者 F8 基因内含子 10 中的第三个 L1 插入。这种 L1 插入并不是患者患血友病的原因，因为它也存在于未患有该疾病的外祖父身上。L1 插入总共存在于该家族的 4 代中。Dombroski等人（1991）发现的所有3个L1插入都具有开放解读码组（ORF），并且3个衍生氨基酸序列具有98%至99%的一致性。它们显示出 L1 3-prime ORF 序列的相似性，并且在所有 3 个 L1 插入中都观察到逆转录酶的聚合酶结构域。ORF 的存在以及这些最近插入的 L1 元件的紧密序列相似性为存在一组功能性 L1 元件提供了间接证据，这些功能性 L1 元件编码其逆转座所需的 1 个或多个蛋白质。
在对 83 名无关的芬兰 A 型血友病患者的研究中，Levinson 等人（1990）在 10 名患者中鉴定出了特定的突变，分为 3 类：5 种突变导致 TaqI 限制性位点丢失；1个点突变产生一个新的TaqI位点；4代表部分基因缺失。尽管 4 个部分基因缺失中的 3 个涉及外显子 5 和 6，但每个基因缺失的 DNA 程度不同。第四个缺失完全位于内含子1内。10个家族中有8个没有血友病史。在其中 6 个谱系中确定了突变的起源，其中 2 个谱系显示出母系嵌合体的证据。
Brocker-Vriends et al.（1990）描述了一例A型血友病，其原因是F8基因约2kb的部分缺失，跨越外显子5和部分内含子4和5；尽管家庭中的凝血检测和 RFLP 分析并未表明携带者状态，但母亲是该突变的体细胞嵌合体，可能是性腺嵌合体。
McGinniss等人（1993）报道，一半的A型血友病患者没有检测到VIII因子；大约 5% 的人具有正常水平的功能失调的因子 VIII 蛋白，被称为 CRM-+，而其余（45%）的血浆因子 VIII Ag 蛋白降低到与因子 VIIIC 活性水平大致相当的程度，被称为 CRM-减少。他们在突变分析中发现，几乎所有CRM阳性/减少的突变（24/26）都是错义，并且许多（12/26）发生在CpG二核苷酸上。他们表明，这些患者中因突变而改变的 19 个氨基酸残基中有 18 个在猪和鼠序列中是保守的。几乎一半的突变（11/26）聚集在A2域。
Antonarakis 等人（1995）在一篇综述中收集了 1000 多名血友病受试者的 F8 基因突变检查结果。这些包括点突变、倒位、缺失和未识别的突变，分别占重度和轻至中度突变的 46%、42%、8%、4% 和 91%、0%、0% 和 9%。疾病，分别在选定的研究中。截至1994年4月描述的266个点突变包括错义（53%）、CpG-to-TpG（16%）、小缺失（12%）、无义（9%）、小倒位和剪接（各3%）、外显子错义多态性和沉默突变（各2%）。除了这些点突变之外，还报道了 100 种不同的较大缺失和 9 种插入突变。
Becker等人（1996）在对147例严重甲型血友病散发病例的研究中，发现了126例患者（85.7%）的F8基因缺陷。55例（37.4%）发现基因倒位，47例（32%）发现点突变，14例（9.5%）发现小缺失，8例（5.4%）发现大缺失，8例（5.4%）发现小插入。 2（1.4%）。4例（2.7%）的突变已定位但尚未测序。17例（11.6%）未发现突变。发现B结构域突变16例（10.9%）；其中 4 个位于密码子 1192 处的腺苷核苷酸序列中，表明存在突变热点。76名患者母亲中，有3名（3.9%）检测到体细胞嵌合体，即患者母亲16个新生突变中的3个。通过对家庭亲属的调查，在 76 个 2 代家庭中的 16 个和 34 个 3 代家庭中的 28 个中检测到了新生突变。根据这些数据，Becker等人（1996）估计突变频率（k）的男女比例为3.6。利用外祖父与患者母亲或外祖母的突变起源商，直接估计k值分别为15和7.5。分别考虑每种突变类型，他们发现了突变类型特定的突变频率性别比。雄性生殖细胞中点突变的突变率高出 5 至 10 倍，倒位突变率高出 10 倍以上，而雌性生殖细胞中的缺失突变率高出 5 倍以上。因此，根据其他疾病如杜氏肌营养不良症的数据，Becker 等人（1996）的结果表明，至少对于 X 染色体疾病，男性：女性突变率是由其不同基因的比例决定的。突变类型。
A 型血友病的分子诊断具有挑战性，因为通过大型 F8 基因分布有大量不同的致病突变。新突变（尤其是错义突变）的推定作用可能很难解释为导致 A 型血友病。Guillet 等人（2006）在 406 个无关家族的 515 名 A 型血友病患者中发现了 180 个不同突变，其中鉴定出了 95 个新突变。在巴黎一家医院的一个血友病治疗中心。这 95 个新突变包括 55 个错义突变、12 个无义突变、11 个剪接位点突变和 17 个小插入/缺失。他们使用一种策略来解释新的 F8 突变的因果关系，该策略基于突变的家族隔离、由此产生的生物学和临床血友病 A 表型以及氨基酸取代的分子后果。对于后者，他们研究了假定的生化修饰：其与跨物种因子 VIII 和同源蛋白质的保守状态、其在已知因子 VIII 功能区域中的假定位置以及其在可用因子 VIII 3D 结构中的空间位置。
Santacroce等（2008）在1410名意大利A型血友病患者中鉴定出F8基因的382种不同突变，其中217种（57%）以前从未报道过。导致无效等位基因的突变分别占重度、中度或轻度血友病的 82%、15% 和不到 1%。在重度、中度或轻度血友病中分别发现了 16%、68% 和 81% 的错义突变，产生了良好的基因型/表型相关性，可用于治疗和遗传咨询。
为了建立 F8 突变的国家数据库，Green 等人（2008）在大约三分之一的英国 A 型血友病人群中鉴定并编录了多种突变。当终止密码子位于 mRNA 的 3-prime 一半时，为无义突变患者开发抑制剂的风险更大。最常见的变化是内含子22倒位（300841.0067），占所有突变的16.6%，占导致严重疾病的38%。
F8 基因内含子 22 的倒位突变
人F8基因的内含子22在活性X上低甲基化，在非活性X上甲基化。Inaba等人（1990）描述了F8基因内含子22中的MspI RFLP。日本人的杂合性为 45%，亚洲印度人的杂合性为 13%；在美国黑人或白种人中没有发现多态性。
Naylor 等人（1992）发现了一组不寻常的突变，涉及之前未检查过的内含子 22 区域，并导致 mRNA 中外显子 22 和 23 的连接缺陷（300841.0067），这是 24 名严重受影响的英国人中的 10 人中 A 型血友病的原因。患者。这些结果证实了 Naylor 等人（1991）提出的基于 mRNA 的方法的功效预测，并且还排除了 F8 基因之外的突变导致大部分严重 A 型血友病的假设。
Naylor等人（1993）报道的28名患者中，5名患有轻度或中度疾病，并且全部都有错义突变。其他23名患者受到严重影响；出乎意料的是，内含子 22 似乎是导致严重血友病 A 的约 40% 突变的靶标。 Naylor 等人（1993）发现，独特的 F8 mRNA 缺陷阻止 PCR 扩增跨越外显子 22 和 23 之间的边界。是内含子 22 内部区域的异常。他们表明 F8 mRNA 的外显子 1-22 已成为包含在正常细胞中表达的新多外显子序列的混合信息的一部分。新序列并不位于包含整个 F8 基因的 YAC 中。通过覆盖内含子 22 的新序列和克隆探测的患者的 Southern 印迹未显示明显异常。Naylor et al.（1993）也提出，涉及内含子22重复序列的倒位是mRNA缺陷的基础。这些突变在严重受影响的患者中以惊人的速度发生，每代每个配子每个基因大约有 4 x 10（-6） 个。此外，研究表明，这些从头倒转在男性中发生的频率高于女性，估计男性和女性生殖细胞的比例为 302:1。
F8A基因（305423）完全包含在F8基因的内含子22内，并且以与F8基因相反的方向转录（Levinson et al., 1990）。Lakich等人（1993）提出，许多先前未识别的导致严重A型血友病的突变是基于内含子22内和F8基因上游的同源F8A序列之间的重组。这样的重组会导致所有插入DNA的倒转和基因的破坏。Lakich 等人（1993）提出了支持该模型的证据，并描述了检测倒位的 Southern 印迹测定。他们建议，这种检测应该可以对大约 45% 患有严重疾病的家庭进行 A 型血友病的基因预测。
Rossiter 等人（1994）假设 Xq 与其同源物配对会抑制染色体内倒位，而染色体内倒位是导致近一半严重甲型血友病病例的原因。这将预测该事件主要起源于男性生殖细胞。他们提出的研究结果支持了这一假设：在所有 20 个倒位起源于外祖父母的信息丰富的案例中，DNA 多态性分析确定它发生在雄性种系中。此外，由于倒位而导致散发病例的 50 名母亲中，除 1 名外，其余均为携带者。
F8 基因第 22 号内含子中的 A 基因 DNA 序列与 F8 上游 2 个其他 A 基因中的 1 个之间的重组导致的倒位突变已被证明是导致大部分病例的原因。Antonarakis等人（1995）根据2000多个样本的数据得出结论，在所有严重A型血友病受试者中，42%发现了常见的倒置突变。尽管 98% 倒位患者的母亲是倒位携带者，但每 25 名散发病例的母亲中，母体细胞中仅发现约 1 个从头倒位。当检查倒位的母祖父母起源时，男性和女性生殖细胞中从头发生的比率为 69:1。
Brinke et al.（1996）报道了两个血友病单卵双胞胎中存在一种新的倒置现象。这些患者表现出影响F8基因第一个内含子的倒位，将F8最端粒的外显子（外显子1）进一步移向端粒并靠近C6.1A基因（BRCC3；300617）。Brinke et al.（1996）指出，这种新颖的倒转产生了 2 个混合转录单位。其中一个由 F8 的启动子和第一个外显子以及将端粒对应到 C6.1A 序列的广泛表达序列形成。另一个杂合转录单位包含CpG岛和C6.1A的所有已知序列以及大部分F8基因的3-prime部分。
据推测，倒位突变几乎只发生在减数分裂细胞分裂过程中的生殖细胞中，这是由于内含子 22 内的 9.6 kb 序列与位于端粒末端 F8 基因远端约 300 kb 的 2 个几乎相同拷贝中的 1 个之间的染色体内重组而发生的。 X染色体的。大多数倒位突变起源于雄性生殖细胞，其中缺乏二价形成可能促进单个 X 染色体端粒末端的翻转。Oldenburg et al.（2000）首次报道了女性体内22号内含子倒位，表现为体细胞嵌合体，仅影响约50%的淋巴细胞和成纤维细胞。假设合子后从头突变是体细胞嵌合体的常见原因，这一发现意味着内含子 22 倒位突变不仅限于减数分裂细胞分裂，而且也可能发生在有丝分裂细胞分裂期间，无论是在生殖细胞前体中还是在体细胞中。
含有抑制剂的 A 型血友病
大约 10% 至 20% 的严重 A 型血友病患者在接受外源性 VIII 因子治疗后会产生针对 VIII 因子的抗体（称为抑制剂）。大多数这些患者的 F8 基因有无义突变或缺失（Antonarakis et al., 1995）。
Antonarakis et al.（1985）在A型血友病家族中发现了几个分子缺陷。一个家族的F8基因有约80 kb的缺失，而另一个家族的基因编码区有一个单核苷酸改变，导致无意义。密码子和提前终止。此外，他们使用F8基因中的2个常见多态性位点来区分来自未产生抑制剂的患者家族的6个专性携带者中的4个的正常基因和缺陷基因。在大量缺失的家庭和提前终止的家庭中，受影响的人都产生了抑制物。
由于抑制剂的作用，A型血友病患者中已发现多种F8基因突变。在30个这样的病例中，Antonarakis et al.（1995）发现87%和13%分别具有不同的无义和错义突变。F8 基因倒位似乎并不是抑制剂开发的主要诱发因素。在严重的 A 型血友病病例中，16% 的无倒转患者和 20% 的有倒转患者产生抑制剂。
Schwaab et al.（1995）发现F8基因大量缺失的患者产生因子VIII抑制剂的可能性更大。
Viel等人（2009）对78名黑人血友病患者的F8基因进行了测序，以确定致病突变和背景单倍型，作者将其命名为H1至H5。他们发现，24% 的患者具有 H3 或 H4 单倍型，并且具有这两种单倍型的患者中抑制剂的患病率高于具有 H1 或 H2 单倍型的患者（比值比，3.6；p = 0.04），尽管这两个亚组的血友病突变谱和疾病严重程度相似。Viel等人（2009）注意到白种人只携带H1或H2单倍型并且大多数献血者都是白种人，因此认为不匹配的VIII因子替代疗法可能是抗VIII因子同种抗体产生的危险因素。
凝血因子 VIII 缺陷导致的血栓形成倾向，X染色体连锁
Shen等人（2013）评估了179名静脉血栓栓塞患者和176名健康对照者的F8活性和F8基因拷贝数。与对照组相比，静脉血栓栓塞患者的 F8 活性显着更高，并且 F8 基因的拷贝数也显着增加。与对照组相比，患者的 F8 活性也与 F8 基因拷贝数相关，尽管并非每个患者都是如此。与女性相比，男性的 F8 拷贝数显着更高。
来自2个意大利家族的7名患有血栓形成倾向的人（THPH13；301071），Simioni et al.（2021）在因子VIII基因（300841.0272）中发现了串联重复。这两个家族拥有 3 Mb 的单倍型，表明有共同的祖先。患者淋巴细胞中的 F8 mRNA 增加。荧光素酶测定证明了重复区域片段的转录活性增加，并且在与主要 DNase I 超敏簇重叠的区域（C 区）中最高。
▼ 基因型/表型相关性
Young等人（1997）在一个患有轻度至中度A型血友病的日本家系中发现F8基因第14号外显子的A（8）TA（2）序列中存在一个单核苷酸T的缺失。临床表型的严重程度与移码突变的预期不符。在患者血浆中检测到少量功能性因子VIII蛋白。对正常和受影响个体的 DNA 和 RNA 分子的分析以及体外转录/转录表明对分子缺陷进行了部分校正，原因如下：（i） DNA 复制/RNA 转录错误导致阅读框的恢复和/或（ii）“核糖体移码”导致正常因子 VIII 多肽的产生，从而导致比预期更温和的血友病 A。所有这些机制可能都是由腺嘌呤的长期运行促进的，A（10）删除后，T. Young et al.（1997）得出结论，基因表达复杂步骤中的错误可能会部分纠正严重的移码缺陷并改善预期的严重表型，而不是A（8）TA（2）。
Cutler et al.（2002）在96名无关患者中鉴定出F8C基因中的81个突变，所有这些患者之前都对常见的IVS22倒置突变（300841.0067）呈阴性。其中 41 个突变未记录在 F8C 基因突变数据库中。对这 41 个突变的位置、可能的跨物种保守性和替换类型以及与疾病临床严重程度的相关性进行的分析，支持了这样的观点：F8C 基因突变的表型结果与位置更相关。蛋白质3维结构内的氨基酸变化与实际性质的变化相比。
▼ 历史
早期突变检测方法
由于F8基因的点突变是导致大多数A型血友病病例的原因，并且只有一小部分突变可以通过限制性内切酶分析识别，Traystman等人（1990）使用PCR和变性梯度凝胶电泳（DGGE）来表征单核苷酸取代。将 GC 夹连接到 5 引物 PCR 引物上，以检测大小范围为 249 至 356 bp 的 DNA 片段中的大多数单碱基变化。（“GC 夹”是富含 G 和 C 的序列，使得比较耐加热熔化；参见Myers等人（1985，1985）和Abrams等人，1990。）11个已知点突变中的10个被明确分离。Traystman 等人（1990）随后在一项对 52 名未知突变患者的研究中使用这些方法，应用于外显子 8、外显子 14 的 3-prime 末端、外显子 17、外显子 18 和外显子 24。其中 2 名患者发现了一种“新的”致病突变：外显子 14 的错义突变（tyr1709-to-cys 和 asn1922-to-asp）。先前描述的外显子 24 中的突变（arg2209-to-gln）此外，在内含子 7 中发现了新的多态性核苷酸取代。 Traystman et al.（1990）在所有 5 个区域的 GC 钳位产物中检测到了所有这些突变在相同的变性凝胶中运行。
Kogan 和 Gitschier（1990）同样使用 DGGE 来识别突变，并发现了位于内含子 7 的 DNA 多态性，他们认为这可能有助于在 BclI 和 XbaI 多态性无信息的情况下进行遗传预测。
Higuchi等人（1991）指出，虽然几乎所有导致轻中度B型血友病的突变都可以通过PCR和DGGE检测出来，但这些方法仅能检测到30名重度A型血友病患者中的16名（53%）。他们解释了这一点表明DNA序列中的突变位于所研究的区域之外，并且可能包括位点控制区域、内含子内的其他序列或对其表达重要的基因外的其他序列，或者可能是与因子VIII表达相关的另一个非常密切相关的基因到F8基因。Higuchi等人（1991）设计了总共45个引物组来扩增F8C基因99%的编码区和50个剪接点中的41个。PCR扩增后，他们使用变性梯度凝胶电泳（DGGE）成功鉴定了26个DNA中的点突变，这些点突变与之前识别的变化不同。在 29 名未知突变患者中，他们确定了 25 名（86%）的患者发生了致病变化。还发现了两个多态性和两个罕见的正常变异。
Naylor 等人（1992）使用基于 mRNA 的方法来检查血友病 A 突变，并能够解释 Higuchi 等人（1991）的报告，即 30 名严重受影响的患者中，有 14 人未能鉴定出突变，尽管突变已被证实。在 17 名受影响较轻的患者中，除 1 名外，其他所有患者均发现了这种情况。
▼ 等位基因变异体（272个精选实例）：
.0001 血友病 A
F8、ARG2307TER
Gitschier 等人（1985）在一名严重甲型血友病患者（306700）中发现了这种突变，其原因是外显子 26 的密码子 2326 发生了 CGA 到 TGA 的变化。先前已在同一密码子中观察到无义突变和不同的错义（arg-to-gln）突变。有人指出，G-to-T颠换与CG二核苷酸上的CG-to-TG突变规则相反，而CG二核苷酸占绝大多数。
.0002 血友病 A
F8、ARG2209TER
在严重的A型血友病（306700）病例中，Gitschier等（1985）发现第24号外显子中的密码子2228从CGA变为TGA，导致arg2209转变为stop。其他人也发现了这种突变（Youssoufian et al., 1986）。
.0003 血友病 A
F8、EX26DEL
Gitschier等人（1985）在一名严重A型血友病患者（306700）中发现了约22kb的缺失，其中包括外显子26。
.0004 血友病 A
F8、ARG2116TER
在严重血友病A（306700）（JH5）的病例中，Youssoufian等人（1986）发现密码子2135从CGA变为TGA，导致氨基酸2116转变为终止位点。
.0005 血友病 A
F8、EX6DEL
Youssoufian等人（1987）在一例严重A型血友病（306700）（JH6）中发现了外显子6的缺失。
Levinson等人（1990）在一名严重A型血友病患者（患者2213）中发现了因子VIII基因第6外显子的缺失。Schwaab et al.（1993）鉴定了 2 名具有这种缺失的患者。另见 Lin 等人（1993）和 Antonarakis 等人（1995）。
.0006 血友病 A
F8、EX14DEL
Youssoufian等人（1987）在一例严重A型血友病（306700）（JH7）中发现了外显子14的缺失。
Krepelova等人（1992）在3例严重A型血友病患者中发现了因子VIII基因的外显子14缺失。另请参见 300841.0029、300841.0047 和 300841.0049。
.0007 血友病 A
F8、EX24-25DEL
Youssoufian等人（1987）在一例严重A型血友病（306700）（JH8）中发现了外显子24和25的缺失。
.0008 血友病 A
F8、EX23-25DEL
Youssoufian等人（1987）在一例严重A型血友病（306700）（JH9）中发现了23-25号外显子的缺失。
.0009 血友病 A
F8、EX22DEL
Youssoufian等人（1987）在一例中重度血友病A（306700）（JH10）中发现了外显子22的“框内”缺失。
.0010 血友病 A
F8、EX26DEL
Antonarakis et al.(1995)在一例严重血友病A（306700）（JH12）中发现了第26号外显子的缺失。该突变的母亲表现出嵌合现象。
.0011 血友病 A
F8、EX1DEL
Youssoufian等人（1988）在一例严重A型血友病（306700）（JH13）中发现外显子1缺失。
Millar等（1990）在一名严重甲型血友病患者（患者H309）中发现了因子VIII基因的外显子1缺失。另见 Wehnert et al.（1989）、Higuchi et al.（1991）、Schwaab et al.（1993）和 Antonarakis et al.（1995），他们报道了外显子 1 缺失的患者。
.0012 血友病 A
F8、ARG2147TER
在严重血友病A（306700）（JH14）的病例中，Youssoufian等人（1988）发现密码子2166中CGA变为TGA，导致ARG2147变为终止密码子。
.0013 血友病 A
F8，新拼接供体，IVS4
在轻度血友病 A（306700）（JH17）的病例中，Youssoufian 等人（1988）发现通过 GAA 到 AAA 的变化在内含子 4 中产生了一个新的剪接供体位点。
.0014 血友病A
F8、ARG2209GLN
Youssoufian等人（1988）在2例严重A型血友病（306700）（JH18，JH19）中发现第2228位密码子发生CGA-CAA变化，导致第2209位氨基酸被谷氨酰胺取代为精氨酸。也被其他人发现（Bernardi et al., 1989; 莱文森等人，1990；特雷斯特曼等人，1990）。
.0015 血友病 A
F8、GLU272GLY
Youssoufian等人（1988）证明了DNA扩增后直接核苷酸测序在寻找X染色体连锁疾病突变中的有用性，因为当扩增的DNA来自男性患者时获得明确的测序数据。在一名患有中度重度血友病 A（306700）（JH20）的 17 岁希腊男性中，他们通过 TaqI 分析基因组 DNA 检测到突变；与之前的经验相反，该突变不是C-to-T或G-to-A转变。（这些突变的统一机制被认为是甲基化诱导的CpG二核苷酸的C-to-T转变，涉及编码或DNA的互补链；参见 Bird（1980）。）在这种情况下，点突变位于外显子 7，其中谷氨酸密码子（GAA）变为甘氨酸密码子（GGA），导致成熟因子 VIII 蛋白的氨基酸 272 发生变化。这种突变是在患者母亲的生殖细胞中从头出现的。该患者的 VIII 因子活性为 2%，VIII 因子抗原为 3.5%，患有中度 A 型血友病。
.0016 血友病 A
F8、EX2-3DEL
Youssoufian等人（1988）在一例严重A型血友病（306700）（JH21）中发现了外显子2和3的缺失。
Higuchi等人（1988）在一名严重A型血友病患者（656号患者）中发现因子VIII基因的外显子2-3缺失。
.0017 血友病 A
F8、EX3-13DEL
Youssoufian等人（1988）在一例严重A型血友病（306700）（JH22）中发现了外显子3-13的缺失。
.0018 血友病 A
F8、EX4-25DEL
Youssoufian等人（1988）在一例严重A型血友病（306700）（JH23）中发现了外显子4-25的缺失。
.0019 血友病 A
F8、EX7-14DEL
Youssoufian等人（1988）在一例严重A型血友病（306700）（JH24）中发现了外显子7-14的缺失。
.0020 因子VIII多态性
F8、线路INS、IVS10
在正常个体（JH25）中，Woods-Samuels et al.（1989）发现在内含子10中插入了0.7 kb的LINE序列。
.0021 血友病A
F8、EX26DEL
Youssoufian等（1988）在一名严重A型血友病（306700）（JH26）患者中发现了外显子26的缺失。另见Gitschier等（1985）和Bernardi等（1989）。
.0022 血友病 A
F8、线路输入、EX14
Kazazian等人（1988）在患有严重A型血友病的2个兄弟（306700）（JH27，JH28）中发现在外显子14处插入了3.8 kb的LINE序列。
.0023 血友病 A
F8、EX15DEL
Antonarakis等人（1995）在一名患有严重A型血友病（306700）和易位t（X;17）的患者（JH29）中发现了外显子15的缺失。
.0024 血友病 A
F8、2-BP DEL、EX8
Higuchi等人（1990）在一名严重A型血友病（306700）（JH31）患者中发现，第8外显子的密码子360 GAA中存在GA缺失。
.0025 血友病 A
F8，ARG2307LEU
Inaba et al.（1989）在一名日本轻度血友病 A（306700）（JH32）患者中发现第 26 号外显子的第 2326 号密码子发生了 CGA 到 CTA 的变化，导致第 2307 号氨基酸被亮氨酸取代为精氨酸。核苷酸测序用于识别导致 TaqI 位点改变的缺陷。
.0026 血友病 A
F8，ARG1941GLN
{Antonarakis（未发表的观察结果）}报道了一位患有轻度A型血友病的日本患者（306700），其第18号外显子中的第1960位核苷酸发生了CGA变为CAA，导致第1941位氨基酸处的精氨酸被谷氨酰胺取代。也发现了这种突变Levinson 等人（1990）对一名芬兰患者进行了研究。
.0027 因子VIII（冈山）
F8、ARG372HIS
在 CRM 阳性血友病 A（306700）（JH35）的病例中，Arai 等人（1989）发现精氨酸 372 变为组氨酸，这是由于外显子 8 中密码子 391 的 CGC 变为 CAC。突变发生在凝血酶裂解位点。Shima等人（1989）在他们所谓的因子VIII（Okayama）中发现了同样的变化。
.0028 血友病 A
F8、GLU1686TER
在一名患有严重血友病A（306700）（JH36）的患者中，Higuchi等人（1990）发现密码子1705处发生了CAG到TAG的变化，导致谷氨酸1686被终止信号取代。
.0029 血友病 A
F8、EX14DEL
Higuchi等人（1989）在一名严重A型血友病（306700）（JH37）患者中发现了外显子14的缺失。
.0030 血友病A
因素VIII（东哈特福德）
F8，ARG1689CYS
Gitschier（1988）在一名CRM阳性的中重度A型血友病（306700）患者中发现第14号外显子的密码子1708发生了CGC到TGC的变化，导致精氨酸1689变为半胱氨酸。该突变影响凝血酶切割位点。随后Arai等人（1990）在另外的患者（JH38、JH39）中发现了相同的突变。Aly 等人（1992）发现半胱胺可以通过 arg-to-cys 取代来修饰突变蛋白，从而增强突变因子 VIII 的促凝血活性，他们将其称为因子 VIII-East Hartford。Aly和Hoyer（1992）证明East Hartford突变蛋白与von Willebrand因子分离后具有促凝血活性；这表明因子 VIII 从 VWF 解离是因子 VIII 轻链在精氨酸 1689 处裂解的重要影响。
.0031 血友病A
F8、TYR1680PHE
在一名轻度血友病 A（306700）（JH40）患者中，Higuchi 等人（1990）发现密码子 1699 处 TAT 变为 TTT，导致氨基酸 1680 处苯丙氨酸取代酪氨酸。该突变影响了 von维勒布兰德结合位点。
.0032 血友病 A
F8、TYR1709CYS
在一名血友病 A（306700）（JH41）患者中，Traystman 等人（1990）发现外显子 14 的密码子 1728 发生了 TAT 到 TGT 的变化，导致半胱氨酸取代了酪氨酸 1709。
.0033 血友病A
F8、EX11-18DEL
Antonarakis等人（1985）在一例严重A型血友病（306700）（JH1）中发现了外显子11-18的缺失。
.0034 血友病A
F8、ARG1941TER
在严重血友病A（306700）（JH2）的病例中，Antonarakis et al.（1985）发现外显子18中的密码子1960从CGA变为TGA，从而将arg1941转换为终止子。Youssoufian等（1986）在另一例严重甲型血友病（JH3）中发现了相同的突变。
.0035 血友病A
F8、EX3DEL
Higuchi等人（1989）在一名严重A型血友病患者（306700）中发现了长度约为2kb的外显子3的缺失。
.0036 因子VIII多态性
F8、7 KB DEL、IVS1
Levinson 等人（1990）发现 IVS1 中 7 kb 的缺失被认为是因子 VIII 的正常变异体。
.0037 血友病A
F8、EX1-5DEL
Higuchi等人（1989）在一名严重A型血友病患者（306700）中发现了一个35+ kb的缺失，删除了外显子1至5。
.0038 血友病A
F8、EX1-22DEL
Lillicrap等人（1986）在一名严重A型血友病患者（306700）中发现了一个127+ kb的缺失，去除了外显子1至22。
.0039 血友病A
F8、EX26DEL
Higuchi等人（1989）在一名严重A型血友病患者（306700）中发现了外显子26的缺失。
Bernardi等（1989）在一名严重A型血友病患者（HDX5患者）中发现了因子VIII基因第26号外显子的缺失。Nafa等人（1990）、Lavergne等人（1992）、Schwaab等人（1993）和Antonarakis等人（1995）也报道了这种缺失。
.0040 血友病 A
F8、EX1-26DEL
Casarino等人（1986）在一名严重A型血友病患者（306700）中发现了一个178+ kb的缺失，去除了外显子1至26。
Casula等人（1990）在一名患有严重A型血友病（患者H1）和VIII因子抑制剂的患者中发现了VIII因子基因的完全缺失。
.0041 血友病 A
F8、ARG372CYS
Shima等人（1989）在一例中重度A型血友病（306700）病例中发现了这一变化。该突变位于凝血酶裂解激活位点。O\'Brien et al.（1990）研究了结构与功能障碍之间的关系。
.0042 血友病 A
F8、ARG2307GLN
Gitschier et al.（1986）在一例轻度A型血友病（306700）病例中发现了这种突变。
.0043 血友病 A
F8、LEU2166SER
Levinson等人（1990）在一位VIII因子活性低于1%且临床严重A型血友病的患者（306700）中发现了这种突变。该取代是由外显子 23 中第 6555 位的 T 到 C 转变引起的。
.0044 血友病A
F8、ARG2116PRO
Levinson等人（1987）在严重的A型血友病病例（306700）中发现了这种突变。
.0045 血友病A
F8、SER170LEU
Chan等人（1989）在一例中重度A型血友病病例（306700）中发现了这种突变。
.0046 血友病A
F8、EX15-18DEL
Bardoni等人（1988）在一名严重A型血友病患者（306700）中发现了外显子15至18的缺失。
.0047 血友病A
F8、EX14DEL
Higuchi等人（1989）在一名患有抑制剂的严重A型血友病（306700）患者中发现了外显子14的缺失。
.0048 血友病A
F8、EX23-25DEL
Gitschier（1988）在一名严重A型血友病患者（306700）中发现，由于删除重复的复杂重排，导致23至25号外显子被删除。
.0049 血友病 A
F8、EX14DEL
Mikami（1988）在一名伴有抑制剂的严重A型血友病（306700）患者中发现了外显子14的缺失。
.0050 血友病 A
F8、EX7-9DEL
Higuchi等人（1989）在一名患有严重A型血友病（306700）且含有抑制剂的患者中发现了外显子7至9的缺失。
.0051 血友病A
F8、EX5DEL
Levinson等人（1990）在一名严重A型血友病患者（306700）中发现了一个3至6kb的缺失，去除了外显子5。
.0052 血友病A
F8、EX5DEL
Levinson等人（1990）在一名严重A型血友病患者（306700）中发现了约10 kb的缺失，去除了外显子5。
.0053 血友病A
F8、EX5DEL
Briet等人（1989）在一名严重A型血友病患者（306700）中发现了约2 kb的缺失，去除了外显子5。在母亲中证实了体细胞和性腺嵌合。
.0054 血友病A
F8、EX5-6 删除
Levinson 等人（1990）在一名患有严重 A 型血友病（306700）且含有抑制剂的患者中发现了 3-10 kb 的缺失，去除了外显子 5 和 6。
.0055 血友病A
F8、ARG336TER
Gitschier et al.（1986）在一名严重A型血友病患者（306700）中发现了这种突变。
.0056 已从数据库中删除
.0057 血友病A
F8、ASN1922ASP
Traystman等人（1990）在A型血友病（306700）患者中证实了这种突变。
.0058 血友病A
F8，CYS329ARG
Kogan 和 Gitschier（1990）在一名严重 A 型血友病患者（306700）中证明了胸腺嘧啶到胞嘧啶的突变，将密码子 329 处的半胱氨酸改变为精氨酸。为此，他们使用了变性凝胶电泳。
.0059 血友病 A
F8、VAL326LEU
Kogan 和 Gitschier（1990）在一名严重 A 型血友病患者（306700）中证明，密码子 326 内鸟嘌呤变为胞嘧啶，导致缬氨酸变为亮氨酸。
Higuchi等人（1990）在一名严重甲型血友病（JH30）患者中发现了相同的突变。
.0060 血友病 A
F8、4-BP DEL、FS
Kogan和Gitschier（1990）通过变性梯度凝胶电泳证明了第一个酸性结构域编码区域内4个核苷酸的缺失。该突变导致移码和截短的蛋白质产物。该缺失发生在重复的 AAT 和 AAG 基序中。重复序列中的小缺失被认为是由 DNA 复制过程中的“滑动错配”机制造成的。
.0061 血友病A
F8、EX13DUP
Murru等人（1990）在一名轻度A型血友病患者（306700）中描述了外显子13的重复。该重复是2个错位野生型染色体非同源断裂和重聚的结果。断点区域的序列分析显示富含 AT 的序列和可能的拓扑异构酶 I 位点，推测这些位点参与了非法重组。
.0062 血友病 A
F8、ARG427TER
Berg等人（1990）利用了这样一个事实：组织特异性基因正确剪接的mRNA转录物的背景水平极低，可以在许多假定不表达的细胞类型中得到证明。这种“异位”或“非法”转录被用来证明此类转录物在构建源自易于接近的“非表达”组织（例如血友病A情况下的淋巴细胞）的特定cDNA中的诊断效用。通过 PCR 和直接测序，他们证明了一种新的突变：精氨酸 427 处的 CGA 到 TGA 转变。
.0063 血友病 A
F8、GLU1704LYS
Paynton等人（1991）在一名散发性严重A型血友病患者（306700）中发现了G到A的转变，导致赖氨酸取代了谷氨酸1704（E1704K）。研究表明，突变起源于27岁的外祖父怀上女儿。
.0064 血友病A
F8、PRO2300SER
Paynton等人（1991）在一个散发的轻度A型血友病病例（306700）中证明了C到T的转变，导致丝氨酸突变为脯氨酸2300。Paynton等（1991）利用PCR扩增特定等位基因（PASA）对96名无关血友病患者进行P2300S突变筛查；这些患者均未携带突变。
.0065 血友病 A
F8，MET1772THR
在一项导致交叉反应物质阳性血友病 A（306700）的分子缺陷研究中，Aly 等人（1992）发现 2 名患者的非功能性因子 VIII 样蛋白在 SDS 上具有异常、移动缓慢的重链或轻链/页。两名患者均患有严重的 A 型血友病，其 VIII 因子活性低于正常的 1%，但血浆中的 VIII 因子抗原水平正常。通过变性梯度凝胶电泳筛选因子 VIII 编码 DNA 序列的 PCR 扩增产物，然后对异常 PCR 产物进行核苷酸测序，他们在 1 名患者中发现了 met1772 至 thr 突变，该突变产生了潜在的新 N-糖基化位点位于因子 VIII 轻链中的天冬酰胺-1770。在第二名患者中，566 位的异亮氨酸替换为苏氨酸，在因子 VIII 重链 A2 结构域的天冬酰胺 564 处产生了一个潜在的新 N-糖基化位点。
异常的 N-糖基化、阻断因子 VIII 探针促凝血活性，代表了以前未被认识的严重 A 型血友病发病机制。
.0066 血友病 A
F8、ILE566THR
参见 300841.0065。
.0067 血友病 A，严重
F8、IVS22 INV
Lakich et al.（1993）得出结论，F8C基因中的许多突变是由F8C基因内含子22内的同源序列与该基因上游的同源序列之间的重组引起的。这样的重组会导致所有插入DNA的倒转和基因的破坏。Naylor等人（1993）在23名严重A型血友病患者（306700）中发现，大约40%是基于涉及内含子22的这种突变。
据推测，倒位突变几乎只发生在减数分裂细胞分裂过程中的生殖细胞中，这是由于内含子 22 内的 9.6-kb 序列与位于端粒处因子 VIII 基因远端约 300 kb 的 2 个几乎相同拷贝中的 1 个之间的染色体内重组而发生的。 X染色体的末端。大多数倒位突变起源于雄性生殖细胞，其中缺乏二价形成可能促进单个 X 染色体端粒末端的翻转。Oldenburg et al.（2000）首次报道了女性体内22号内含子倒位，表现为体细胞嵌合体，仅影响约50%的淋巴细胞和成纤维细胞。假设合子后从头突变是体细胞嵌合体的常见原因，这一发现意味着内含子 22 倒位突变不仅限于减数分裂细胞分裂，而且也可能发生在有丝分裂细胞分裂期间，无论是在生殖细胞前体中还是在体细胞中。
Lozier等人（2002）发现，由Brinkhous和Graham（1950）发起的Chapel Hill血友病A犬群中的缺陷复制了患有严重A型血友病的人类中常见的F8基因倒位。
.0068 血友病 A
F8、IVS6DS、AG、+3、186-BP DEL、EX5-6 DEL
Bidichandani等人（1994）研究了15名随机选择的A型血友病患者（306700名），其中9名患者病情严重。他们报告了影响 2 名患者的因子 VIII 基因中的内含子 6 剪接供体位点的新突变，该突变对应于涉及外显子 5 和 6 的外显子跳跃事件。该突变是在位置 +3 处的 A 到 G 替换。两名患者中内含子 6 的剪接供体位点。该外显子跳跃事件使转录框保持完整，并且由此产生的成熟mRNA中186bp的框内缺失预计将导致成熟因子VIII多肽缩短62个氨基酸残基。直接测序显示，在成熟因子 VIII mRNA 中，外显子 5 与外显子 6 一致被跳过。两名患者均患有中等严重程度的疾病，残余因子 VIII 活性仅为正常值的 3%。Bidichandani et al.（1994）指出，先前有报道称，由于 DNA 总体缺失，成熟因子 VIII mRNA 中缺乏外显子 5 和 6 的患者患有严重的血友病 A。
.0069 血友病 A
F8、ARG-5TER
Pattinson等人（1990）在2例A型血友病患者（306700）中发现外显子1的密码子-5处CGA突变为TGA，产生终止密码子。C-to-T转变遵循CG二核苷酸上CG-to-TG突变的规则。这种突变也被其他人发现了（Reiner and Thompson, 1992）。
.0070 血友病A
F8、LEU7ARG
Antonarakis et al.（1995）在一名因子VIII活性低于1%的严重A型血友病患者（306700）中报告了这种突变。该突变是由 A1 结构域外显子 1 中密码子 7 处的 CTG 到 CGG 颠换引起的，导致精氨酸变为亮氨酸 7。
.0071 血友病A
F8、GLU11VAL
Diamond等人（1992）在一名轻度A型血友病患者（306700）中发现了这种突变。这种取代是由外显子 1 中密码子 11 处的 GAA 至 GTA 转换引起的，导致谷氨酸 11 被缬氨酸取代。该突变存在于 A1 结构域中。
.0072 血友病A
F8、89-BP DEL、FS
Antonarakis等人（1995）报道了一名严重A型血友病患者（306700）的外显子1中密码子14至29的89个核苷酸缺失，导致移码。
.0073 血友病A
F8、GLY22CYS
Antonarakis et al.（1995）报道了2名凝血因子VIII活性低于1%且患有严重A型血友病的患者（306700）的这种替代。该突变是由 A1 结构域外显子 1 的密码子 22 处的 GGT 到 TGT 颠换引起的，导致甘氨酸 22 变成半胱氨酸。
.0074 血友病A
F8、10-BP INS、FS
Lin等人（1993）在一名严重A型血友病患者（306700）中发现10个核苷酸（TTCCATTCAA）的插入导致外显子2中密码子38下游发生移码。
.0075 血友病A
F8、2-BP DEL、FS
Lin等人（1993）在一名严重A型血友病患者（306700）中发现了2个核苷酸（AA）的缺失，导致外显子2中密码子48下游发生移码。
.0076 血友病A
F8、4-BP DEL、FS
Antonarakis et al.（1995）报道了一名严重甲型血友病患者（306700）的4个核苷酸（GTTT）缺失，导致外显子2中密码子50下游发生移码。
.0077 血友病A
F8、2-BP DEL、FS
Antonarakis等人（1995）报道了一名严重A型血友病患者（306700）中2个核苷酸（GT）的缺失，导致外显子3中密码子102或3下游发生移码。
.0078 血友病A
F8、23-BP DEL、FS
Higuchi et al.（1991）在一名严重甲型血友病患者（306700）中发现了 23 个核苷酸的缺失，导致外显子 3 中密码子 104 下游发生移码。
.0079 血友病 A
F8、IVS4AS、AG、-2
Antonarakis et al.（1995）报道了内含子4受体剪接位点的第二个核苷酸被A替换为G，导致剪接异常。该患者的VIII因子活性为1.7%，VIII因子抗原为1.3%，患有严重的A型血友病（306700）。
.0080 血友病 A
F8, GLY70ASP
Antonarakis et al.（1995） reported this gly70-to-asp mutation in a patient with less than 1% factor VIII activity and severe hemophilia A（306700）. The mutation is caused by a GGT-to-GAT transition at codon 70 in exon 3 of the A1 domain.
.0081 血友病A
F8、GLY73VAL
Diamond等人（1992）在一名轻度A型血友病患者（306700）中发现了这种突变。该突变是由 A1 结构域外显子 3 中密码子 73 处的 GGT 到 GTT 颠换引起的，导致甘氨酸 73 变为缬氨酸。
.0082 血友病 A
F8、VAL80ASP
Antonarakis et al.（1995）在一名凝血因子VIII活性低于1%且患有严重A型血友病的患者（306700）中报告了这种val80到asp的突变。该突变是由 A1 结构域外显子 3 中密码子 80 处的 GTT 至 GAT 颠换引起的。
.0083 血友病A
F8、VAL85ASP
Diamond等人（1992）在一名轻度A型血友病患者（306700）中发现了val85到asp的突变。该突变是由 A1 结构域外显子 3 中密码子 85 处的 GTC 到 GAC 颠换引起的。
.0084 血友病A
F8、LYS89THR
Higuchi等人（1991）在一名轻度A型血友病患者（306700）中发现了lys89-to-thr突变。该突变是由 A1 结构域外显子 3 中密码子 89 处的 AAG 至 ACG 颠换引起的。
.0085 血友病 A
F8、MET91VAL
Higuchi等人（1991）在一名中度A型血友病患者（306700）中发现了这种突变。该突变是由 A1 结构域外显子 3 中密码子 91 处的 ATG 到 GTG 转变引起的，导致蛋氨酸 91 变为缬氨酸。
.0086 血友病A
F8、LEU98ARG
Antonarakis et al.（1995）在一名因子VIII活性低于1%的严重A型血友病患者（306700）中报告了这种突变。它是由 A1 结构域外显子 3 的密码子 98 处的 CTT 到 CGT 颠换引起的，导致精氨酸变为亮氨酸 98。
.0087 血友病A
F8、GLY130ARG
Lin等人（1993）在一名凝血因子VIII活性低于1%且患有严重A型血友病的患者中（306700）在F8基因A1域的外显子3的密码子111处发现了GGA到CGA的颠换，从而导致精氨酸中的甘氨酸-111。包括F8基因的19个氨基酸信号肽（Vehar et al., 1984），该突变被命名为gly130-to-arg（G130R）。
.0088 血友病 A
F8、GLU132ASP
Antonarakis et al.（1995）报道了一名因子VIII活性低于1%、严重A型血友病（306700）和抑制剂的患者中存在glu113到asp的突变。它是由因子 VIII 的 A1 结构域的外显子 4 的密码子 113 处的 GAA 到 GAC 颠换引起的。包括F8基因的19个氨基酸信号肽（Vehar et al., 1984），该突变被命名为glu132-to-asp（E132D）。
.0089 血友病 A
F8、TYR114CYS
Antonarakis et al.（1995）报道了一名 VIII 因子活性为 6.3%、VIII 因子抗原为 10.7%、患有轻度 A 型血友病的患者（306700）中出现了 tyr114-to-cys 突变。该突变是由外显子 4 中密码子 114 处的 TAT 到 TGT 转换引起的。该突变存在于因子 VIII 的 A1 结构域中。
.0090 血友病 A
F8、ASP116GLY
Antonarakis et al.（1995）在一名因子VIII活性低于1%的严重A型血友病患者（306700）中报告了这种突变。该突变是由 A1 结构域外显子 4 中密码子 116 处的 GAT 到 GGT 转变引起的，导致天冬氨酸 116 变成甘氨酸。
.0091 血友病A
F8、THR137ILE
Antonarakis等人（1995）在一名VIII因子活性为2%、VIII因子抗原为10.7%、中度A型血友病患者（306700）中报告了这种突变。该突变是由 A1 结构域外显子 4 中密码子 118 处的 ACC 到 ATC 转变引起的，导致苏氨酸 118 变为异亮氨酸。包括F8基因的19个氨基酸信号肽（Vehar et al., 1984），该突变被命名为thr137-to-ile（T137I）。
.0092 血友病 A
F8、GLY145VAL
Diamond等人（1992）在一名轻度A型血友病患者（306700）中发现了这种gly145到val的突变。该突变是由 A1 结构域外显子 4 中密码子 145 处的 GGT 到 GTT 颠换引起的。
.0093 血友病 A
F8、PRO146SER
Lin等人（1993）在一名凝血因子VIII活性低于1%的严重A型血友病患者（306700）中发现了pro146到ser的突变。该突变是由 A1 结构域外显子 4 中密码子 146 处的 CCA 到 TCA 转变引起的。
.0094 血友病 A
F8、VAL162MET
Diamond et al.（1992）在5名因子VIII活性为3.5-8.5%、因子VIII抗原为6-35.9%、中度至轻度A型血友病患者（306700）中发现了这种突变。A1 结构域外显子 4 中密码子 162 处的 GTG 到 ATG 转换导致 val162 到 met 的变化。
.0095 血友病 A
F8、LYS166THR
Higuchi 等人（1991）在一名 VIII 因子活性为 19% 的轻度 A 型血友病患者（306700）中发现了 lys166 到 thr 的突变。该突变是由 A1 结构域外显子 4 中密码子 166 处的 AAA 至 ACA 颠换引起的。
.0096 血友病 A
F8、ASP203VAL
Antonarakis等人（1995）在一名VIII因子活性为2%、VIII因子抗原为8.5%、中度A型血友病患者（306700）中报道了这种突变。该突变是由 A1 结构域外显子 5 中密码子 203 处的 GAT 至 GTT 颠换引起的，并导致天冬氨酸 203 变为缬氨酸。
.0097 血友病 A
F8、GLY205TRP
Higuchi 等人（1991）在一名 VIII 因子活性为 3.2% 的中度 A 型血友病患者（306700）中发现了这种突变。该突变是由 A1 结构域外显子 5 中密码子 205 处的 GGG 到 TGG 颠换引起的，导致色氨酸变为甘氨酸 205。
.0098 血友病 A
F8、2-BP DEL、FS
Lin等人（1993）在一名严重A型血友病患者（306700）中发现了2个核苷酸（AG）的缺失，导致外显子6中密码子210-211下游发生移码。
.0099 血友病 A
F8、IVS5AS、AG、-2
在一名凝血因子 VIII 活性低于 1% 且患有严重血友病 A 的患者（306700）中，Naylor 等人（1991）在内含子 5 受体剪接位点的第二个核苷酸处发现了 A 到 G 的转变，从而导致异常拼接。
.0100 血友病 A
F8、IVS6DS、AG、+3
Bidichandani等人（1994）在一例因子VIII活性为3-4%且患有中度血友病A的患者（306700）中发现，内含子6供体剪接位点的第三个核苷酸处出现A突变为G，导致剪接异常。
.0101 血友病 A
F8、IVS6AS、GC、-1
Antonarakis et al.（1995）报道了一名因子VIII活性低于1%且患有严重A型血友病的患者（306700），该患者发生G-C颠倒。该突变位于内含子6受体剪接位点的第一个核苷酸，导致剪接异常（{Antonarakis and Kazazian, unpublished}）。
.0102 血友病 A
F8、GLY266GLU
Eckhardt et al.（2013）指出，在A型血友病患者（306700）中发现了F8基因中的gly266-to-glu（G266E）突变（成熟蛋白中的gly247-to-glu）。
Antonarakis et al.（1995）报道了这种突变，即由 GGA 到 GAA 转变引起的 gly247 到 gln 的突变，其中 A1 结构域的外显子 7 中的密码子 247 处发生了 GGA 到 GAA 的转变。该患者的凝血因子 VIII 活性低于 1%，且患有严重的 A 型血友病。
.0103 血友病 A
F8、TRP274TER
Antonarakis et al.（1995）报道了一名血友病 A 患者（306700）的第 7 外显子 255 号密码子处 TGG 突变为 TGA，导致终止密码子。包括F8基因的19个氨基酸信号肽（Vehar et al., 1984），该突变被命名为trp274-to-ter（W274X）。
.0104 血友病 A
F8、GLY278ARG
Antonarakis et al.（1995）在一名因子VIII活性低于1%的严重A型血友病患者（306700）中报告了这种突变。该突变是由 A1 结构域外显子 7 中密码子 259 处的 GGA 到 AGA 转变引起的，导致 259 号甘氨酸变为精氨酸。包括F8基因的19个氨基酸信号肽（Vehar et al., 1984），该突变被命名为gly6278-to-arg（G278R）。
.0105 血友病 A
F8、1-BP DEL、FS
Antonarakis et al.（1995）报道在一例严重A型血友病患者（306700）中，1个核苷酸（T）的缺失导致外显子7中密码子264下游发生移码。
.0106 血友病 A
F8、VAL266GLY
Higuchi等人（1991）在一名轻度A型血友病患者（306700）中发现了这种突变。该突变是由 A1 结构域外显子 7 中密码子 266 处的 GTG 至 GGG 颠换引起的，导致 266 号缬氨酸变为甘氨酸。
.0107 血友病 A
F8、THR275ILE
Antonarakis et al.（1995）在一名因子VIII活性为4-4.8%、因子VIII抗原为20-40%、中度A型血友病患者（306700）中报告了这种突变。该突变是由 A1 结构域外显子 7 中密码子 275 处的 ACA 到 ATA 转变引起的，导致苏氨酸 275 变为异亮氨酸。
.0108 血友病 A
F8、ASN280ILE
Pieneman et al.（1993）在一名VIII因子活性8-12%且患有轻度A型血友病的患者（306700）中发现了这种突变。该突变是由 A1 结构域外显子 7 的密码子 280 处的 AAC 到 ATC 颠换引起的，导致天冬酰胺 280 产生异亮氨酸。
.0109 血友病 A
F8、ARG282HIS
Higuchi等人（1991）在一名VIII因子活性低于1%、VIII因子抗原低于18%、患有严重A型血友病的患者（306700）中发现了这种突变。A1 结构域外显子 7 中密码子 282 处的 CGC 到 CAC 转换导致 arg282 到 his 的变化。G 到 A 的转变遵循 CG 二核苷酸处 CG 到 CA 突变的规则。这种突变也被其他人发现（McGinniss et al., 1993; 内勒等人，1993）。
.0110 血友病 A
F8、ARG282LEU
Antonarakis et al.（1995）报道了2名因子VIII活性低于1%的重度A型血友病患者（306700）的这种突变。它是由 A1 结构域外显子 7 的密码子 282 处的 CGC 到 CTC 转换引起的，导致精氨酸 282 变为亮氨酸。
.0111 血友病 A
F8、1-BP DEL、FS
Antonarakis et al.(1995)报道了一名严重A型血友病患者（306700）中1个核苷酸（G）的缺失，导致第7外显子第283号密码子下游发生移码。
.0112 血友病 A
F8、SER289LEU
McGinniss等人（1993）在一名VIII因子活性为37%、VIII因子抗原为106%且患有轻度A型血友病的患者（306700）中发现了这种替代。该突变是由 A1 结构域外显子 7 中密码子 289 处的 TCG 到 TTG 转变引起的，导致 289 号丝氨酸变为亮氨酸。C-to-T转变遵循CG二核苷酸上CG-to-TG突变的规则。
.0113 血友病 A
F8、PHE293SER
Higuchi等人（1991）在3名凝血因子VIII活性7-21.5%、凝血因子VIII抗原2-17.9%、轻度A型血友病患者（306700）中发现了这种突变。A1 结构域外显子 7 中密码子 295 处的 ACT 到 GCT 转换导致苏氨酸 295 产生丙氨酸。
.0114 血友病 A
F8、THR314ALA
Higuchi等人（1991）在3名凝血因子VIII活性7-21.5%、凝血因子VIII抗原2-17.9%、轻度A型血友病患者（306700）中发现了这种突变。该突变是由 A1 结构域外显子 7 中密码子 295 处的 ACT 到 GCT 转变引起的，导致苏氨酸 295 变为丙氨酸。包括F8基因的19个氨基酸信号肽（Vehar et al., 1984），该突变被命名为thr314-to-ala（T314A）。
.0115 血友病 A
F8，1-BP DEL
（Antonarakis et al.（1995））报道，一名严重甲型血友病患者（306700）缺失1个核苷酸（G），导致第7外显子第296号密码子下游发生移码。
.0116 血友病 A
F8、LEU308PRO
Antonarakis et al.（1995）在一名因子VIII活性低于1%的严重A型血友病患者（306700）中报告了这种突变。该突变是由 A1 结构域外显子 7 中密码子 308 处的 CTG 到 CCG 转变引起的，导致亮氨酸 308 变成脯氨酸。
.0117 血友病 A
F8、TYR342TER
在 1 例 A 型血友病患者（306700）中，Lin 等人（1993）在外显子 8 的 323 号密码子处发现了 TAT 到 TAA 的替换，导致终止密码子。包括F8基因的19个氨基酸信号肽（Vehar et al., 1984），该突变被命名为tyr342-to-ter（W342X）。
.0118 血友病 A
F8、CYS329TYR
Antonarakis et al.（1995）在一名因子VIII活性低于1%的严重A型血友病患者（306700）中报告了这种突变。该突变是由 A1 结构域外显子 8 中密码子 329 处的 TGT 到 TAT 转变引起的，导致 329 号半胱氨酸由酪氨酸转变。
.0119 血友病 A
F8、CYS348SER
Antonarakis et al.（1995）在一名因子VIII活性为2.6%、因子VIII抗原为3.2%、中度A型血友病患者（306700）中报道了这种突变。该突变是由 A1 结构域外显子 8 中密码子 329 处的 TGT 到 TCT 颠换引起的，导致 329 号半胱氨酸变为丝氨酸。包括F8基因的19个氨基酸信号肽（Vehar et al., 1984），该突变被命名为cys348-to-ser（C348S）。
.0120 血友病 A
F8、2-BP DEL、FS
Higuchi等人（1990）在一名严重A型血友病患者（306700）中发现了2个核苷酸（GA）的缺失，导致外显子8中密码子341下游发生移码。
.0121 血友病 A
F8、SER392TER
在 1 例 A 型血友病患者（306700）中，Acquila 等人（1993）在第 8 外显子的第 373 号密码子处发现了 TCA 到 TAA 的取代，从而产生了终止密码子。包括F8基因的19个氨基酸信号肽（Vehar et al., 1984），该突变被命名为ser392-to-ter（S392X）。
.0122 血友病 A
F8、SER373LEU
Acquila 等人（1993）在一名 VIII 因子活性为 8% 且患有轻度 A 型血友病的患者（306700）中发现了这种突变。该突变是由外显子 8 中密码子 373 处的 TCA 到 TTA 转变引起的，导致丝氨酸 373 变为亮氨酸。该突变已被证明可以消除凝血酶的正常切割。
.0123 血友病 A
F8、SER373PRO
Johnson等人（1994）在一名VIII因子活性为10%、VIII因子抗原为100%、患有轻度A型血友病的患者（306700）中发现了这种突变。该突变是由外显子 8 密码子 373 处的 TCA 到 CCA 转变引起的，导致丝氨酸 373 变为脯氨酸。该突变消除了凝血酶的正常切割。
.0124 血友病 A
F8、2-BP DEL、FS
Antonarakis等人（1995）报道了一名严重A型血友病患者（306700）中2个核苷酸（AA）的缺失，导致第8外显子中密码子381-382下游发生移码。
.0125 血友病 A
F8、ILE386SER
Lin等人（1993）在一名VIII因子活性低于1%且患有严重A型血友病的患者（306700）中发现了这种突变。该突变是由 A2 结构域外显子 8 中密码子 386 处的 ATT 至 AGT 颠换引起的，从而产生异亮氨酸 386 的丝氨酸。
.0126 血友病 A
F8、GLU390GLY
Antonarakis等人（1995）报道了2名因子VIII活性低于1-3.3%的重度至中度A型血友病患者（306700）的这种突变。该突变是由 A2 结构域外显子 8 中密码子 390 处的 GAG 到 GGG 转变引起的，导致谷氨酸 390 变为甘氨酸。
.0127 血友病 A
F8、LEU412PHE
Higuchi等人（1991）在2名因子VIII活性为5-10.5%的中度至轻度A型血友病患者（306700）中发现了这种突变。该突变是由 A2 结构域外显子 9 中密码子 412 处的 TTG 到 TTT 颠换引起的，导致亮氨酸 412 变为苯丙氨酸。
.0128 血友病 A
F8、1-BP DEL、FS
Lin等人（1993）在一名严重A型血友病患者（306700）中发现了1个核苷酸（G）的缺失，导致外显子9中亮氨酸412下游发生移码。
.0129 血友病 A
F8，LYS425ARG
Higuchi等人（1991）在一名VIII因子活性低于1%、VIII因子抗原低于5%、患有严重A型血友病的患者（306700）中发现了这种突变。该突变是由 A2 结构域外显子 9 中密码子 425 处的 AAA 到 AGA 转变引起的，导致 425 号赖氨酸变为精氨酸。
.0130 血友病 A
F8、TYR431ASN
Pieneman et al.（1993）在一名凝血因子VIII活性为4%的中度A型血友病患者（306700）中发现了这种突变。该突变是由 A2 结构域外显子 9 密码子 431 处的 TAC 到 AAC 颠换引起的，导致 431 号酪氨酸变成天冬酰胺。
.0131 血友病 A
F8、TYR473HIS
Higuchi等人（1991）在一名轻度A型血友病患者（306700）中发现了这种突变。该突变是由 A2 结构域外显子 10 的密码子 473 处的 TAT 到 CAT 转变引起的，导致酪氨酸 473 变成组氨酸。
.0132 血友病 A
F8、TYR473CYS
Higuchi等人（1991）在2名因子VIII活性为2.7-3.5%的中度A型血友病患者（306700）中发现了这种突变。该突变是由 A2 结构域外显子 10 中密码子 473 处的 TAT 到 TGT 转变引起的，导致酪氨酸 473 变成半胱氨酸。
.0133 血友病 A
F8，ILE475THR
Antonarakis et al.（1995）在一名因子VIII活性为5-5.7%、因子VIII抗原为6.9-8.8%、轻度A型血友病（306700）的患者中报告了这种突变。该突变是由 A2 结构域外显子 10 的密码子 475 处的 ATC 到 ACC 转变引起的，导致异亮氨酸 475 变为苏氨酸。
.0134 血友病 A
F8、GLY498ARG
Naylor等人（1993）在一名VIII因子活性为2%的中度A型血友病患者（306700）中发现了这种突变。该突变是由 F8 基因中的 GGA 到 AGA 转变引起的，导致 gly479 到 arg 取代。Antonarakis et al.（1995）指出该突变发生在A2结构域的外显子10，并且在另外2例A型血友病患者中也有报道。包括F8基因的19个氨基酸信号肽（Vehar et al., 1984） ），这个突变被命名为gly498-to-arg（G498R）。
.0135 血友病 A
F8、11-BP DEL、FS
Lin等人（1993）在一名严重A型血友病患者（306700）中发现第10外显子第483和487号密码子之间有11个核苷酸（CCGTCCTTTGT）缺失。该缺失导致移码。
.0136 血友病 A
F8、IVS10AS、GT、+1
Economou et al.（1992）在一名轻度血友病 A 患者（306700）中发现了密码子 504 中的 G-to-T 颠换。这种突变不会导致氨基酸取代，发生在外显子 11 的第一个核苷酸中并改变内含子10的受体剪接位点的序列。
.0137 血友病 A
F8、1-BP INS、FS
Economou等人（1992）在一名严重A型血友病患者（306700）中发现插入了1个核苷酸（G），导致外显子11中密码子513或514下游发生移码。
.0138 血友病 A
F8、ASP525ASN
Antonarakis et al.（1995）在一位因子VIII活性为6%、因子VIII抗原为61%、中度A型血友病患者（306700）中报告了这种突变。该突变是由 A2 结构域外显子 11 中密码子 525 处的 GAT 到 AAT 转变引起的，导致天冬氨酸 525 转变为天冬酰胺。
.0139 血友病 A
F8、ARG527TRP
Higuchi等人（1991）在一名VIII因子活性为9.5-38%、VIII因子抗原为43-245%、患有轻度A型血友病的患者（306700）中发现了这种突变。该突变是由 A2 结构域外显子 11 中密码子 527 处的 CGG 到 TGG 转变引起的，导致精氨酸 527 变成色氨酸。C-to-T转变遵循CG二核苷酸上CG-to-TG突变的规则。这种突变也被其他人发现（McGinniss et al., 1993; 另见 Antonarakis 等人，1995）。
.0140 血友病 A
F8，ARG531CYS
Higuchi等人（1991）在3名因子VIII活性为4.2-6.7%的中度至轻度A型血友病患者（306700）中发现了这种突变。该突变是由 A2 结构域外显子 11 密码子 531 处的 CGC 到 TGC 转变引起的，导致精氨酸 531 变成半胱氨酸。C-to-T转变遵循CG二核苷酸上CG-to-TG突变的规则。这种突变也被其他人发现（Economou et al., 1992 and Diamond et al., 1992）。
.0141 血友病 A
F8、ARG531GLY
Higuchi等人（1991）在一名凝血因子VIII活性为9.2%且患有轻度A型血友病的患者（306700）中发现了这种突变。该突变是由 A2 结构域外显子 11 密码子 531 处的 CGC 到 GGC 颠换引起的，导致精氨酸 531 变为甘氨酸。
.0142 血友病 A
F8、ARG531HIS
Antonarakis et al.（1995）在一名凝血因子VIII活性为23.5-32%、凝血因子VIII抗原为20-33.2%且患有轻度A型血友病的患者（306700）中报告了这种突变。该突变是由 A2 结构域外显子 11 密码子 531 处的 CGC 到 CAC 转变引起的，导致精氨酸 531 变成组氨酸。G 到 A 的转变遵循 CG 二核苷酸处 CG 到 CA 突变的规则。
.0143 血友病 A
F8、SER535GLY
Antonarakis et al.（1995）报道了2例轻度A型血友病患者（306700）的这种突变。该突变是由 A2 结构域外显子 11 中密码子 535 处的 AGT 到 GGT 转变引起的，导致丝氨酸 535 变为甘氨酸。
.0144 血友病 A
F8、ASP542GLY
Higuchi等人（1991）在一名VIII因子活性低于1%、VIII因子抗原低于5%、患有严重A型血友病的患者（306700）中发现了这种突变。该突变是由 A2 结构域外显子 11 中密码子 542 处的 GAT 到 GGT 转变引起的，导致天冬氨酸 542 变成甘氨酸。
.0145 血友病 A
F8、GLU557TER
在一名血友病 A 患者（306700）中，Diamond 等人（1992）在外显子 11 的密码子 557 处发现了 GAA 到 TAA 的替换，从而产生了终止密码子。
.0146 血友病 A
F8、SER558PHE
McGinniss等人（1993）在一名VIII因子活性为21%、VIII因子抗原为175%、患有轻度A型血友病的患者（306700）中发现了这种突变。该突变是由 A2 结构域外显子 11 中密码子 558 处的 TCT 到 TTT 转换引起的，导致丝氨酸 558 变为苯丙氨酸。
.0147 血友病 A
F8、GLN565LYS
Higuchi等人（1991）在2名因子VIII活性为6.8%的中度至轻度A型血友病患者（306700）中发现了这种突变。该突变是由 A2 结构域外显子 11 密码子 565 处的 CAG 至 AAG 颠换引起的，导致谷氨酰胺 565 变为赖氨酸。其他人也发现了这种突变（Antonarakis et al., 1995）。
.0148 血友病 A
F8、SER577PRO
Reiner和Thompson（1992）在5名凝血因子VIII活性低于1%的重度A型血友病患者（306700）中发现了这种突变。该突变是由 A2 结构域外显子 12 中密码子 577 处的 TCT 到 CCT 转变引起的，导致丝氨酸 577 变为脯氨酸。C-to-T转变遵循CG二核苷酸上CG-to-TG突变的规则。其他人也发现了这种突变（Antonarakis et al., 1995）。
.0149 血友病 A
F8、ARG583TER
Pattinson等人（1990）在5名A型血友病患者（306700）中发现了外显子12中密码子583处的CGA到TGA的替换，产生了终止密码子。C-to-T转变遵循CG二核苷酸上CG-to-TG突变的规则。这种突变也被其他人发现（Reiner and Thompson, 1992；另见 Antonarakis 等人，1995）。
.0150 血友病 A
F8、SER584ILE
Antonarakis et al.（1995）在一名A型血友病患者（306700）中报道了这种突变。该突变是由 A2 结构域外显子 12 中密码子 584 处的 AGC 到 ATC 颠换引起的，导致丝氨酸 584 产生异亮氨酸。
.0151 血友病 A
F8、TRP604CYS
Lin等人（1993）在一名VIII因子活性低于1%且患有严重A型血友病的患者（306700）中发现了这种突变。该突变是由 A2 结构域外显子 12 中密码子 585 处的 TGG 到 TGC 颠换引起的，导致色氨酸 585 变成半胱氨酸。包括F8基因的19个氨基酸信号肽（Vehar et al., 1984），该突变被命名为trp604-to-cys（W604C）。
.0152 血友病 A
F8、TYR586SER
Lin等人（1993）在一名VIII因子活性低于1%且患有严重A型血友病的患者（306700）中发现了这种突变。该突变是由 A2 结构域外显子 12 中密码子 586 处的 TAC 至 TCC 颠换引起的，导致酪氨酸 586 变为丝氨酸。
.0153 血友病 A
F8，ARG593CYS
Higuchi等人（1991）在一名轻中度A型血友病患者（306700）中发现了这种突变。该突变是由 A2 结构域外显子 12 中密码子 593 处的 CGC 到 TGC 转变引起的，导致精氨酸 593 变为半胱氨酸。C-to-T转变遵循CG二核苷酸上CG-to-TG突变的规则。这种突变也被其他人发现（Naylor et al., 1993 and Diamond et al., 1992；另见 Antonarakis 等人，1995）。
.0154 血友病 A
F8、ASN612SER
Antonarakis et al.（1995）在一名A型血友病患者（306700）中报道了这种突变。该突变是由 A2 结构域外显子 12 的密码子 612 处的 AAC 到 AGC 转变引起的，从而产生天冬酰胺 612 的丝氨酸。
.0155 血友病 A
F8、IVS12DS、GA、+5
Antonarakis等人（1995）在一名轻度A型血友病患者（306700）中报告了G到A的转变。该突变位于内含子 12 供体剪接位点的第五个核苷酸处，导致剪接异常。
.0156 血友病 A
F8，VAL634ALA
McGinniss等人（1993）在一名VIII因子活性为5%、VIII因子抗原为138%、患有轻度A型血友病的患者（306700）中发现了这种突变。该突变是由 A2 结构域外显子 13 中密码子 634 处的 GTG 到 GCG 转变引起的，导致 634 号缬氨酸变为丙氨酸。
.0157 血友病 A
F8，VAL634MET
McGinniss等（1993）在2例VIII因子活性低于1%、VIII因子抗原175%、严重A型血友病患者（306700）中发现了val634-to-met突变。该突变是由 A2 结构域外显子 13 中密码子 634 处的 GTG 到 ATG 转变引起的。
.0158 血友病 A
F8、TYR655TER
Antonarakis等人（1995）报道了2例A型血友病患者（306700）（1例使用抑制剂）中，第13外显子的第636位密码子被TAC-to-TAG取代，产生了终止密码子。包括F8基因的19个氨基酸信号肽（Vehar et al., 1984），该突变被命名为trp655-to-cys（W604C）。
.0159 血友病 A
F8，ALA644VAL
Higuchi 等人（1991）在一名 VIII 因子活性为 14%、VIII 因子抗原为 25%、患有轻度 A 型血友病的患者（306700）中发现了这种突变。该突变是由 A2 结构域外显子 13 中密码子 644 处的 GCA 到 GTA 转变引起的，导致 644 号丙氨酸变为缬氨酸。
.0160 血友病 A
F8、3-BP DEL、PHE652DEL
McGinniss等人（1993）在一名VIII因子活性为1.4%、VIII因子抗原为12%、患有严重A型血友病的患者（306700）中发现了外显子13中密码子652（TTC）对应的3bp的框内缺失A2 结构域的缺失，导致苯丙氨酸 652 的缺失。
.0161 血友病 A
F8、PHE677LEU
Antonarakis et al.（1995）在一名因子VIII活性为5.1%、因子VIII抗原为50.5%、中度A型血友病患者（306700）中报告了这种突变。该突变是由 A2 结构域外显子 13 密码子 658 处的 TTC 到 CTC 转变引起的，导致苯丙氨酸 658 变为亮氨酸。包括F8基因的19个氨基酸信号肽（Vehar et al., 1984），该突变被命名为phe677-to-leu（F677L）。
.0162 血友病 A
F8、ARG698TRP
Diamond等人（1992）在一名轻度A型血友病患者（306700）中发现了这种突变。该突变是由 A2 结构域外显子 14 中密码子 698 处的 CGG 到 TGG 转变引起的，导致精氨酸 698 产生色氨酸。C-to-T转变遵循CG二核苷酸上CG-to-TG突变的规则。
.0163 血友病 A
F8，ALA704THR
Higuchi等人（1991）在3名轻中度A型血友病患者（306700）中发现了这种突变。该突变是由 A2 结构域外显子 14 密码子 704 处的 GCC 到 ACC 转变引起的，导致丙氨酸 704 变为苏氨酸。G 到 A 的转变遵循 CG 二核苷酸处 CG 到 CA 突变的规则。另见 Antonarakis 等人（1995）。
.0164 血友病 A
F8、GLU720LYS
Antonarakis et al.（1995）报道了 2 例 VIII 因子活性为 12.5-30%、VIII 因子抗原低于 20%、轻度 A 型血友病（306700）患者的 glu720-lys 突变。该突变是由 A2 结构域外显子 14 中密码子 720 处的 GAG 到 AAG 转变引起的。G 到 A 的转变遵循 CG 二核苷酸处 CG 到 CA 突变的规则。
.0165 血友病 A
F8、ARG795TER
Pattinson等人（1990）在一名血友病A患者（306700）中发现了外显子14中密码子795处的CGA-to-TGA替换，产生了终止密码子。C-to-T转变遵循CG二核苷酸上CG-to-TG突变的规则。
.0166 血友病 A
F8、1-BP INS、FS
Naylor等人（1993）在一名严重A型血友病患者（306700）中发现，在第14外显子的第961-2或3号密码子处插入了1个核苷酸（A），该突变导致移码。
.0167 血友病 A
F8、2-BP DEL、FS
Lin等人（1993）在一名严重A型血友病患者（306700）中发现了2个核苷酸（AG）的缺失，导致外显子14中密码子969下游发生移码。
.0168 血友病 A
F8、GLU1038LYS
Higuchi et al.（1991）和McGinniss et al.（1993）在一名VIII因子活性为2.4%、VIII因子抗原为15%、中度A型血友病患者（306700）中发现了这种突变。该突变是由 B 结构域外显子 14 中密码子 1038 处的 GAG 到 AAG 转变引起的，导致谷氨酸 1038 变为赖氨酸。
.0169 血友病 A
F8、2-BP DEL、FS
Lin等人（1993）在一名严重A型血友病患者（306700）中发现了2个核苷酸（AA）的缺失，导致外显子14中密码子1164下游发生移码。
.0170 血友病 A
F8、1-BP DEL、FS
Lin等（1993）在2例严重A型血友病患者（306700）中发现1个核苷酸（A）的缺失导致第14号外显子第1194号密码子下游发生移码。
.0171 血友病 A
F8、1-BP DEL、FS
Naylor等人（1993）在一名严重A型血友病患者（306700）中鉴定出1个核苷酸（C）的缺失，导致外显子14中密码子1212下游发生移码。
.0172 血友病 A
F8、2-BP、INS、FS
Lin等人（1993）在一名严重A型血友病患者（306700）中发现2个核苷酸（AA）的插入导致外显子14中密码子1324下游发生移码。
.0173 血友病 A
F8、4-BP DEL、FS
Lin等人（1993）在一名严重A型血友病患者（306700）中发现了4个核苷酸（TAGA）的缺失，导致外显子14中密码子1355-6下游发生移码。
.0174 血友病 A
F8，1-BP INS，A，密码子 1414
在一名严重血友病 A（306700）患者中，Higuchi 等人（1991）鉴定出 1 个核苷酸（A）的插入导致外显子 14 中密码子 1395 下游发生移码。
.0175 血友病 A
F8、5-BP DEL、FS
Antonarakis et al.（1995）报道了一名严重甲型血友病患者（306700）5个核苷酸的缺失（CTCTT）导致外显子14中密码子1412-4下游发生移码。
.0176 血友病 A
F8、4-BP DEL、FS
Naylor等人（1993）在一名严重A型血友病患者（306700）中发现了4个核苷酸（AAGA）的缺失，导致外显子14中密码子1422-5下游发生移码。
.0177 血友病 A
F8，1-BP INS，A
Higuchi等人（1991）在2例严重A型血友病（306700）患者中发现，在外显子14的密码子1458和1460之间插入1个核苷酸（A），导致移码。
.0178 血友病 A
F8、1-BP DEL、FS
在 2 例严重血友病 A（306700）患者中，Higuchi 等（1991）和 Naylor 等（1993）鉴定出 1 个核苷酸（A）的缺失导致外显子 14 中密码子 1439、1440 或 1441 下游的移码。 。
.0179 血友病 A
F8、2-BP DEL、GA
Higuchi等人（1991）在一名严重A型血友病患者（306700）中发现其第14外显子中密码子1555和1556之间的2个核苷酸（GA）缺失，导致移码。
.0180 血友病 A
F8、1-BP INS、FS
Lin等人（1993）在一位患有严重血友病A（306700）的患者中鉴定出1个核苷酸（A）的插入导致外显子14中密码子1590下游发生移码。
.0181 血友病 A
F8、1-BP DEL、FS
Lin等人（1993）在一名严重A型血友病患者（306700）中发现了1个核苷酸（C）的缺失，导致第14号外显子中第1601号密码子下游发生移码。
.0182 血友病 A
F8、GLU161TER
Lavergne 等人（1992）在一名血友病 A 患者（306700）中发现了第 14 号外显子中第 1615 号密码子处的 GAG 被替换为 TAG，从而产生了终止密码子。
.0183 血友病 A
F8、ARG1689HIS
Schwaab et al.（1993）在3名凝血因子VIII活性7-11%、凝血因子VIII抗原130-165%、轻度A型血友病患者（306700）中发现了这种突变。该突变是由 A3 结构域外显子 14 中密码子 1689 处的 CGC 到 CAC 转变引起的，导致精氨酸 1689 变成组氨酸。G 到 A 的转变遵循 CG 二核苷酸处 CG 到 CA 突变的规则。该突变已被证明可以消除凝血酶在轻链上的正常切割。
.0184 血友病 A
F8、ARG1696TER
Pattinson等人（1990）在2例血友病A（306700）和抑制剂患者中发现，在外显子14的密码子1696处，CGA被TGA取代，导致终止密码子。C-to-T转变遵循CG二核苷酸上CG-to-TG突变的规则。其他人也发现了这种突变（Naylor et al., 1993）。
.0185 血友病 A
F8、ARG1696GLY
Reiner和Thompson（1992）在一名VIII因子活性为17%且患有轻度A型血友病的患者（306700）中发现了这种突变。该突变是由 A3 结构域外显子 14 中密码子 1696 处的 CGA 到 TGA 转变引起的，导致精氨酸 1696 变为甘氨酸。C-to-T转变遵循CG二核苷酸上CG-to-TG突变的规则。
.0186 血友病 A
F8、IVS14AS、AG、-2
在一名凝血因子 VIII 活性低于 1%、凝血因子 VIII 抗原低于 2.5% 且患有严重血友病 A 的患者（306700）中，Antonarakis 等人（1995）报道了受体剪接的第二个核苷酸处 A 被替换为 G内含子 14 位点，导致异常剪接。
.0187 血友病 A
F8、GLY1769ARG
Antonarakis et al.（1995）报道了4名因子VIII活性为21-26%、因子VIII抗原为14.5-26%、轻度A型血友病患者（306700）中存在这种突变。该突变是由 A3 结构域外显子 15 中密码子 1750 处的 GGA 到 AGA 转变引起的，导致 1750 号甘氨酸变为精氨酸。包括F8基因的19个氨基酸信号肽（Vehar et al., 1984），该突变被命名为gly1769-to-arg（G1769R）。
.0188 血友病 A
F8，LEU1756VAL
Antonarakis等人（1995）在一名VIII因子活性为5%、VIII因子抗原为1.5%、中度A型血友病患者（306700）中报告了这种突变。该突变是由 A3 结构域外显子 15 中密码子 1756 处的 TTG 至 GTG 颠换引起的，导致 1756 号亮氨酸变为缬氨酸。
.0189 血友病 A
F8，LEU1775PHE
Antonarakis et al.（1995）在一名因子VIII活性为18.5%、患有轻度A型血友病的患者（306700）中报告了这种突变。该突变是由 A3 结构域第 15 号外显子中密码子 1756 处的 TTG 到 TTC 颠换引起的，导致 1756 号亮氨酸变为苯丙氨酸。包括F8基因的19个氨基酸信号肽（Vehar et al., 1984），该突变被命名为leu1775-to-phe（L1775F）。
.0190 血友病 A
F8、GLY1760GLU
Lin等人（1993）在一名VIII因子活性低于1%且患有严重A型血友病的患者（306700）中发现了这种突变。该突变是由 A3 结构域外显子 15 的密码子 1760 处的 GGG 到 GAG 转变引起的，导致 1760 号甘氨酸变成谷氨酸。
.0191 血友病 A
F8，ARG1781HIS
Higuchi等人（1991）在4名因子VIII活性为2-2.5%、因子VIII抗原为4.7-5.4%、中度A型血友病患者（306700）中发现了这种突变。该突变是由 A3 结构域外显子 16 中密码子 1781 处的 CGT 到 CAT 转变引起的，导致精氨酸 1781 变成组氨酸。G 到 A 的转变遵循 CG 二核苷酸处 CG 到 CA 突变的规则。另见 Antonarakis 等人（1995）。
.0192 血友病 A
F8，ARG1781CYS
Jonsdottir 等人（1992）在一名 VIII 因子活性为 4-7% 的轻度 A 型血友病患者（306700）中发现了这种突变。该突变是由 A3 结构域外显子 16 中密码子 1781 处的 CGT 到 TGT 转变引起的，导致精氨酸 1781 变成半胱氨酸。C-to-T转变遵循CG二核苷酸上CG-to-TG突变的规则。
.0193 血友病 A
F8，ARG1781GLY
Antonarakis et al.（1995）在一名因子VIII活性为6%且患有轻度A型血友病的患者（306700）中报道了这种突变。该突变是由 A3 结构域外显子 16 中密码子 1781 处的 CGT 至 GGT 颠换引起的，导致精氨酸 1781 变为甘氨酸。
.0194 血友病 A
F8，SER1784TYR
Higuchi等人（1991）在一名因子VIII活性低于1%、临床上患有严重A型血友病（306700）的患者中发现了这种突变。该突变是由 A3 结构域外显子 16 中密码子 1784 处的 TCC 到 TAC 颠换引起的，导致 1784 号丝氨酸变为酪氨酸。
.0195 血友病 A
F8，LEU1789PHE
Diamond et al.（1992）和Lin et al.（1993）在3名凝血因子VIII活性为7.2%的轻度A型血友病患者（306700）中发现了这种突变。该突变是由 A3 结构域外显子 16 中密码子 1789 处的 CTT 到 TTT 转变引起的，导致亮氨酸 1789 变为苯丙氨酸。
.0196 血友病 A
F8、GLN1796TER
在患有血友病 A（306700）和抑制剂的患者中，Lin 等人（1993）在外显子 16 的密码子 1796 处发现了 CAG 到 TAG 的替换，从而产生了终止密码子。
.0197 血友病 A
F8，MET1823ILE
Lin等人（1993）在一位VIII因子活性为4.6%的中度A型血友病患者（306700）中发现了这种突变。该突变是由 A3 结构域外显子 16 中密码子 1823 处的 ATG 到 ATA 转变引起的，导致蛋氨酸 1823 变为异亮氨酸。
.0198 血友病 A
F8、PRO1825SER
Higuchi等人（1991）在一名VIII因子活性为15%且患有轻度A型血友病的患者（306700）中发现了这种突变。该突变是由 A3 结构域外显子 16 中密码子 1825 处的 CCC 到 TCC 转变引起的，导致脯氨酸 1825 变为丝氨酸。
.0199 血友病 A
F8、THR1826PRO
Economou等人（1992）在一名轻度A型血友病患者（306700）中发现了这种突变。该突变是由 A3 结构域外显子 16 密码子 1826 处的 ACT 到 CCT 颠换引起的，导致苏氨酸 1826 变成脯氨酸。
.0200 血友病 A
F8、LYS1827TER
Lin等人（1993）在2例A型血友病（306700）和抑制剂患者中，在16号外显子的1827号密码子处发现了AAA突变为TAA，从而产生了终止密码子。
.0201 血友病 A
F8，ALA1834VAL
Lin等人（1993）在一名VIII因子活性为18%且患有轻度A型血友病的患者（306700）中发现了这种突变。该突变是由 A3 结构域外显子 16 中密码子 1834 处的 GCC 到 GTC 转变引起的，导致 1834 号丙氨酸变为缬氨酸。
.0202 血友病 A
F8、IVS16DS、GA、-1
在 2 例 VIII 因子活性为 9-18%、VIII 因子抗原为 5.9% 且患有轻度血友病 A（306700）的患者中，Higuchi 等人（1991）和 Antonarakis 等人（1995）报告了 G-to-A 替代内含子16供体剪接位点的-1核苷酸，导致剪接异常。
.0203 血友病 A
F8、ASP1846ASN
Antonarakis et al.（1995）在一名因子VIII活性低于1%的严重A型血友病患者（306700）中报告了这种突变。该突变是由 A3 结构域外显子 17 的密码子 1846 处的 GAT 到 AAT 转变引起的，导致天冬氨酸 1846 变成天冬酰胺。
.0204 血友病 A
F8，ASP1846TYR
Antonarakis et al.（1995）在一名因子VIII活性低于1%的严重A型血友病患者（306700）中报告了这种突变。该突变是由 A3 结构域外显子 17 中密码子 1846 处的 GAT 到 TAT 颠换引起的，导致酪氨酸变为天冬氨酸 1846。
.0205 血友病 A
F8、HIS1848ARG
Higuchi et al.（1991）在一名VIII因子活性为1-5%的中度A型血友病患者（306700）中发现了这种突变。该突变是由 A3 结构域外显子 17 中密码子 1848 处的 CAC 到 CGC 转变引起的，导致组氨酸 1848 变为精氨酸。
.0206 血友病 A
F8，PRO1854ARG
Antonarakis et al.（1995）在一名因子VIII活性低于1%的严重A型血友病患者（306700）中报告了这种突变。该突变是由 A3 结构域外显子 17 中密码子 1854 处的 CCC 到 CGC 颠换引起的，导致 1854 号脯氨酸变为精氨酸。
.0207 血友病 A
F8、1-BP INS、FS
Antonarakis et al.（1995）报道1例严重A型血友病患者（306700）插入1个核苷酸（T），导致外显子17中密码子1855下游发生移码。
.0208 血友病 A
F8、GLN1874TER
Naylor 等人（1993）在 1 例 A 型血友病（306700）和抑制剂患者中发现，外显子 17 的密码子 1874 处被 CAG 替换为 TAG，从而产生终止密码子。
.0209 血友病 A
F8、GLU1885LYS
Lin等人（1993）在一名VIII因子活性低于1%且患有严重A型血友病的患者（306700）中发现了这种突变。该突变是由 A3 结构域外显子 17 中密码子 1885 处的 GAG 到 AAG 转变引起的，导致谷氨酸 1885 变为赖氨酸。
.0210 血友病 A
F8、1-BP INS、FS
Higuchi等人（1991）在1例严重A型血友病患者（306700）中发现，外显子1907密码子处插入1个核苷酸（A），导致移码。
.0211 血友病 A
F8、ASN1922SER
Higuchi et al.（1991）和Diamond et al.（1992）在2名因子VIII活性低于1%的重度至中度A型血友病患者（306700）中发现了这种突变。该突变是 F8 基因第 18 号外显子中密码子 1922 处的 AAT 到 AGT 转变，导致蛋白质 A3 结构域中 asn1922 到 ser（N1922S）替换。
Summers et al.（2011）指出N1922位于F8中2个A3亚结构域的界面处，并且A3和相邻的C1结构域形成广泛的疏水界面。通过在幼仓鼠肾细胞中的表达，他们发现带有N1922S突变的F8（F8-N1922S）与野生型F8相比，其分泌较弱，尽管分泌的F8-N1922S表现出正常或接近正常的活性。野生型F8遵循经典的分泌途径；然而，F8-N1922S 在高尔基体中加工和包装之前，在内质网（ER）中被延迟。使用构象特异性单克隆抗体表明，ER 延迟是由于 A3 结构域和相邻 C1 结构域的折叠缺陷所致。Summers et al.（2011）得出结论，N1922S 取代导致功能蛋白分泌不良。
.0212 血友病 A
F8，ARG1941LEU
Nafa等人（1992）在一位VIII因子活性为7%的中度A型血友病患者（306700）中发现了这种突变。该突变是由 A3 结构域外显子 18 中密码子 1941 处的 CGA 到 CTA 颠换引起的，导致 1941 号精氨酸变为亮氨酸。
.0213 血友病 A
F8、TRP1961TER
Lin等人（1993）在一名血友病A患者（306700）中发现了外显子18中密码子1942处TGG-to-TAG的替换，产生了终止密码子。包括F8基因的19个氨基酸信号肽（Vehar et al., 1984），该突变被命名为trp1961-to-ter（W1961X）。
.0214 血友病 A
F8、GLY1948ASP
David等人（1994）在一名VIII因子活性为7.4%、VIII因子抗原为46.7%、中度A型血友病患者（306700）中发现了这种突变。该突变是由 A3 结构域外显子 18 的密码子 1948 处的 GGC 到 GAC 转变引起的，导致甘氨酸 1948 变成天冬氨酸。
.0215 血友病 A
F8、GLY1960VAL
Antonarakis et al.（1995）在一位因子VIII活性为6%且患有中度A型血友病的患者（306700）中报道了这种突变。该突变是由 A3 结构域外显子 18 中密码子 1960 处的 GGA 到 GTA 颠换引起的，导致 1960 号甘氨酸变为缬氨酸。
.0216 血友病 A
F8，HIS1961TYR
Antonarakis等人（1995）在一名VIII因子活性为15.5%、VIII因子抗原为7.8%、患有轻度A型血友病的患者（306700）中报告了这种突变。该突变是由 A3 结构域外显子 18 中密码子 1961 处的 CAT 到 TAT 转变引起的，导致组氨酸 1961 变为酪氨酸。
.0217 血友病 A
F8、ARG1966TER
Reiner 和 Thompson（1992）在 7 例 A 型血友病患者（306700）（3 例有抑制剂）中发现，第 18 号外显子的第 1966 号密码子处 CGA 突变为 TGA，产生终止密码子。C-to-T转变遵循CG二核苷酸上CG-to-TG突变的规则。这种突变也被其他人发现（Lin et al., 1993; 内勒等人，1993；施瓦布等人，1993；和大卫等人，1994）。
.0218 血友病 A
F8、1-BP DEL、FS
Antonarakis et al.（1995）在2例严重甲型血友病（306700）患者中发现1个核苷酸（A）的缺失导致外显子19中密码子1967-1968下游发生移码。
.0219 血友病 A
F8、1-BP DEL、FS
Antonarakis et al.（1995）报道1例严重A型血友病患者（306700）缺失1个核苷酸（G），导致外显子19中密码子1998向下游发生移码。
.0220 血友病 A
F8、GLU1987TER、EX19DEL
Naylor等人（1993）在1例A型血友病患者（306700）中发现，第19号外显子的第1987号密码子处GAA突变为TAA，导致终止密码子和第19号外显子跳跃。
.0221 血友病 A
F8、ARG1997TRP
Higuchi等人（1991）和Antonarakis等人（1995）报道了3名因子VIII活性低于1-3.4%的中度至重度A型血友病患者（306700）的这种突变。该突变是由 A3 结构域外显子 19 中密码子 1997 处的 CGG 到 TGG 转变引起的，导致色氨酸变为精氨酸 1997。C-to-T转变遵循CG二核苷酸上CG-to-TG突变的规则。
.0222 血友病 A
F8、ASN2019SER
Antonarakis等人（1995）在一名VIII因子活性为5%、VIII因子抗原为3.3%、中度A型血友病患者（306700）中报告了这种突变。该突变是由 A3 结构域外显子 19 的密码子 2019 处的 AAT 到 AGT 转变引起的，从而产生天冬酰胺-2019 的丝氨酸。
.0223 血友病 A
F8、TRP2065ARG
Diamond等人（1992）在一名中度A型血友病患者（306700）中发现了这种突变。该突变是由 C1 结构域外显子 21 中密码子 2046 处的 TGG 到 CGG 转变引起的，导致色氨酸 2046 变为精氨酸。包括F8基因的19个氨基酸信号肽（Vehar et al., 1984），该突变被命名为trp2065-to-arg（W2065R）。
.0224 血友病 A
F8，SER2069PHE
Antonarakis et al.（1995）在一名因子VIII活性低于1%的严重A型血友病患者（306700）中报告了这种突变。该突变是由 C1 结构域外显子 21 中密码子 2069 处的 TCT 到 TTT 转换引起的，导致丝氨酸 2069 变为苯丙氨酸。
.0225 血友病 A
F8、ASP2074GLY
Antonarakis et al.（1995）在2名凝血因子VIII活性为4.5-9%、凝血因子VIII抗原为1.7-15.2%、轻度A型血友病（306700）的患者中发现了这种突变。该突变是由 C1 结构域外显子 22 的密码子 2074 处的 GAT 到 GGT 转变引起的，导致天冬氨酸 2074 变成甘氨酸。
.0226 血友病 A
F8、PHE2120LEU
Antonarakis et al.（1995）报道了 2 例 VIII 因子活性为 7-11%、VIII 因子抗原为 5.3%、轻度 A 型血友病患者（306700）中存在这种突变。该突变是由 C1 结构域外显子 22 中密码子 2101 处的 TTT 至 TTG 颠换引起的，导致苯丙氨酸 2101 变为亮氨酸。包括F8基因的19个氨基酸信号肽（Vehar et al., 1984），该突变被命名为phe2120-to-leu（F2120L）。
.0227 血友病 A
F8、TYR2124CYS
Naylor等人（1993）在一名VIII因子活性为14%且患有轻度A型血友病的患者（306700）中发现了这种突变。该突变是由 C1 结构域外显子 22 中密码子 2105 处的 TAT 到 TGT 转变引起的，导致酪氨酸 2105 变成半胱氨酸。包括F8基因的19个氨基酸信号肽（Vehar et al., 1984），该突变被命名为tyr2124-to-cys（Y2124C）。
.0228 血友病 A
F8，SER2119TYR
Antonarakis et al.（1995）报道了 3 名 VIII 因子活性为 3-8%、VIII 因子抗原为 9.2-13.2%、轻度至中度 A 型血友病患者（306700）中存在这种突变。该突变是由 C1 结构域外显子 22 的密码子 2119 处的 TCC 到 TAC 颠换引起的，导致丝氨酸 2119 变为酪氨酸。
.0229 血友病 A
F8、2-BP DEL、FS
Antonarakis et al.（1995）在1例严重甲型血友病（306700）患者中发现2个核苷酸（TC）的缺失导致外显子22中丝氨酸2119下游的移码。
.0230 血友病 A
F8、2-BP DEL、FS
Tuddenham等人（1991）在1例严重甲型血友病（306700）患者中发现2个核苷酸（AA）的缺失导致第23号外显子第2136号密码子下游发生移码。
.0231 血友病 A
F8、ARG2169HIS
Antonarakis等人（1995）指出，这种突变已在10名因子VIII活性低于1%至7%的重度至轻度A型血友病患者（306700）中报道。该突变是由 C1 结构域外显子 23 的密码子 2150 处的 CGT 到 CAT 转变引起的，导致精氨酸 2150 变成组氨酸。G 到 A 的转变遵循 CG 二核苷酸处 CG 到 CA 突变的规则。该突变由Higuchi et al.（1991）、Naylor et al.（1993）、Diamond et al.（1992）报道；和 Jonsdottir 等人（1992）。包括F8基因的19个氨基酸信号肽（Vehar et al., 1984），该突变被命名为arg2169-to-his（R2169H）。
.0232 血友病 A
F8、PRO2153GLN
Antonarakis et al.（1995）在一名因子VIII活性为3%、因子VIII抗原为5.6%、中度A型血友病患者（306700）中报告了这种突变。该突变是由 C1 结构域外显子 23 的密码子 2153 处的 CCA 到 CAA 颠换引起的，导致 2153 号脯氨酸变成谷氨酰胺。
.0233 血友病 A
F8、THR2154ILE
Jonsdottir 等人（1992）在一名 VIII 因子活性为 6% 且患有轻度 A 型血友病的患者（306700）中发现了这种突变。该突变是由 C1 结构域外显子 23 密码子 2154 处的 ACT 到 ATT 转变引起的，导致苏氨酸 2154 变为异亮氨酸。
.0234 血友病 A
F8，ARG2159CYS
Antonarakis等人（1995）指出，这种突变已在12名因子VIII活性为6%至26%、因子VIII抗原低于5%至15.7%、轻度A型血友病患者中报告（306700）。该突变是由 C1 结构域外显子 23 的密码子 2159 处的 CGC 到 TGC 转变引起的，导致精氨酸 2159 变成半胱氨酸。该突变由Higuchi et al.（1991）、McGinniss et al.（1993）报道；戴蒙德等人（1992）；和 Jonsdottir 等人（1992）。
.0235 血友病 A
F8，ARG2159LEU
Antonarakis等人（1995）在一名VIII因子活性为12%、VIII因子抗原为4.8%、患有轻度A型血友病的患者（306700）中报道了这种突变。该突变是由 C1 结构域外显子 23 的密码子 2159 处的 CGC 到 CTC 颠换引起的，导致精氨酸 2159 变为亮氨酸。
.0236 血友病 A
F8、ARG2159HIS
Antonarakis等人（1995）在一名VIII因子活性为22%、VIII因子抗原为11.9%、患有轻度A型血友病的患者（306700）中报道了这种突变。该突变是由 C1 结构域外显子 23 的密码子 2159 处的 CGC 到 CAC 转变引起的，导致精氨酸 2159 变成组氨酸。G 到 A 的转变遵循 CG 二核苷酸处 CG 到 CA 突变的规则。
.0237 血友病 A
F8、ARG2163HIS
Antonarakis et al.（1995）在2例凝血因子VIII抗原含量为5%的中度A型血友病患者（306700）中报道了这种突变。该突变是由 C1 结构域外显子 23 的密码子 2163 处的 CGC 到 CAC 转变引起的，导致精氨酸 2163 变成组氨酸。
.0238 血友病 A
F8，ARG2163CYS
Reiner等人（1992）在一名VIII因子活性为1%、VIII因子抗原低于10%、中度A型血友病患者（306700）中发现了这种突变。该突变是由 C1 结构域外显子 23 的密码子 2163 处的 CGC 到 TGC 转变引起的，导致精氨酸 2163 变成半胱氨酸。C-to-T转变遵循CG二核苷酸上CG-to-TG突变的规则。
.0239 血友病 A
F8、ALA2192PRO
Lin等人（1993）在一名VIII因子活性为1%的中度A型血友病患者（306700）中发现了这种突变。该突变是由 C2 结构域外显子 24 的密码子 2192 处的 GCT 到 CCT 颠换引起的，导致丙氨酸 2192 变成脯氨酸。
.0240 血友病 A
F8、3-BP 删除、PRO220 删除
在 3 名因子 VIII 活性低于 1% 的重度至中度 A 型血友病患者（306700）中，Economou 等人（1992）和 Lin 等人（1993）发现了 3-bp 的框内缺失，对应于C2结构域24号外显子密码子2205（TctcCT），导致脯氨酸2205缺失。
.0241 血友病 A
F8，ARG2209LEU
Millar等人（1991）在一名VIII因子活性为3%、VIII因子抗原为2.5%、中度A型血友病患者（306700）中发现了这种突变。该突变是由 C2 结构域外显子 24 中密码子 2209 处的 CGA 到 CTA 颠换引起的，导致精氨酸 2209 变为亮氨酸。
.0242 血友病 A
F8，ARG2209GLY
Antonarakis et al.（1995）在一名因子VIII活性低于1%的严重A型血友病患者（306700）中报告了这种突变。该突变是由 C2 结构域外显子 24 中密码子 2209 处的 CGA 至 GGA 颠换引起的，导致精氨酸 2209 变为甘氨酸。
.0243 血友病 A
F8、1-BP DEL、FS
Antonarakis et al.（1995）报道1例严重A型血友病患者（306700）缺失1个核苷酸（G），导致第24号外显子第2214号密码子下游发生移码。
.0244 血友病 A
F8、TRP2248CYS
Naylor et al.（1991）和 Diamond et al.（1992）在 2 名 VIII 因子活性为 3%、中度 A 型血友病（306700）的患者中发现了这种突变，并且 2 名患者中有 1 名存在抑制剂。该突变是由C2 结构域外显子 25 中密码子 2229 处的 TGG 至 TGT 转换，导致色氨酸 2229 产生半胱氨酸。包括F8基因的19个氨基酸信号肽（Vehar et al., 1984），该突变被命名为trp2248-to-cys（W2248C）。
.0245 血友病 A
F8、GLN2246ARG
Antonarakis et al.（1995）在一位因子VIII活性为4.5%、因子VIII抗原为1.1%、中度A型血友病患者（306700）中报告了这种突变。该突变是由 C2 结构域外显子 25 的密码子 2246 处的 CAG 到 CGG 转变引起的，导致谷氨酰胺 2246 变为精氨酸。
.0246 血友病 A
F8、2-BP DEL、FS
Lin等人（1993）在1例严重A型血友病（306700）患者中发现2个核苷酸（AG）的缺失导致外显子25中谷氨酰胺-2246下游的移码。
.0247 血友病 A
F8、GLN2270TER
Antonarakis等（1995）报道了1例A型血友病患者（306700）第25外显子第2270位密码子处CAG突变为TAG，产生终止密码子。
.0248 血友病 A
F8、5-BP DEL、FS
Antonarakis et al.（1995）报道1例严重甲型血友病患者（306700）5个核苷酸（AAATC）的缺失导致第26外显子中密码子2285-86或87下游发生移码。
.0249 血友病 A
F8、PRO2300LEU
Higuchi 等人（1991）在一名 VIII 因子活性为 7.5% 的轻度 A 型血友病患者（306700）中发现了这种突变。该突变是由 C2 结构域外显子 26 的密码子 2300 处的 CCG 到 CTG 转变引起的，导致脯氨酸 2300 变为亮氨酸。C-to-T转变遵循CG二核苷酸上CG-to-TG突变的规则。
.0250 血友病 A
F8，ARG2304CYS
Higuchi et al.（1991）和Reiner et al.（1992）在2名凝血因子VIII活性低于1%、凝血因子VIII抗原低于10%、严重A型血友病患者（306700）中发现了这种突变。该突变是由 C2 结构域外显子 26 的密码子 2304 处的 CGC 到 TGC 转变引起的，导致精氨酸 2304 变成半胱氨酸。C-to-T转变遵循CG二核苷酸上CG-to-TG突变的规则。
.0251 血友病 A
F8、ARG2304HIS
Antonarakis et al.（1995）在一名轻度A型血友病患者（306700）中报道了这种突变。该突变是由 C2 结构域外显子 26 的密码子 2304 处的 CGC 到 CAC 转变引起的，导致精氨酸 2304 变成组氨酸。G 到 A 的转变遵循 CG 二核苷酸处 CG 到 CA 突变的规则。
.0252 血友病 A
F8、EX1-6DEL
Millar等人（1990）在患有严重A型血友病（306700）（患者H238）和VIII因子抑制剂的患者中发现了VIII因子基因的外显子1-6的缺失。
.0253 血友病 A
F8、EX2-4DEL
Lin等人（1993）在患有严重A型血友病（306700）（患者TWN11）和因子VIII抑制剂的患者中发现因子VIII基因的外显子2-4缺失。
.0254 血友病 A
F8、EX3-5DEL
Millar等人（1990）在一名严重A型血友病患者（306700）（患者H151）中发现因子VIII基因的外显子3-5缺失。
.0255 血友病 A
F8、EX4-10DEL
Lin等人（1993）在患有严重A型血友病（306700）（患者TWN27）和因子VIII抑制剂的患者中发现因子VIII基因的外显子4-10缺失。
.0256 血友病 A
F8、EX5-13DEL
Millar等人（1990）在患有严重A型血友病（306700）（患者H571）和VIII因子抑制剂的患者中发现了VIII因子基因的外显子5-13的缺失。
.0257 血友病 A
F8、EX10DEL
Krepelova等人（1992）在一名严重A型血友病患者（306700）（149号患者）中发现了因子VIII基因第10号外显子的缺失。
.0258 血友病 A
F8、EX14-21DEL
Millar等人（1990）在患有严重A型血友病（306700）（患者H229）和VIII因子抑制剂的患者中发现了VIII因子基因的外显子14-21缺失。
.0259 血友病 A
F8、EX14-22DEL
Nafa等人（1990）在患有严重A型血友病（306700）（患者H20）和因子VIII抑制剂的患者中发现因子VIII基因的外显子14-22缺失。另见 Antonarakis 等人（1995）。
.0260 血友病 A
F8、EX15-22DEL
Antonarakis等（1995）报道了3例严重A型血友病患者（306700），其因子VIII基因的外显子15-22缺失。
.0261 血友病 A
F8、EX16-26DEL
Figueiredo等人（1992）在一名患有严重A型血友病（306700）（患者HDX3）和因子VIII抑制剂的患者中，发现因子VIII基因的外显子16-26缺失。
.0262 血友病 A
F8、EX18-19DEL
Grover等人（1987）在一名严重A型血友病患者（306700）（患者5b）中发现因子VIII基因的外显子18-19缺失。该缺失可能延伸至外显子 22。
.0263 血友病 A
F8、EX16DEL
Schwaab等人（1993）在一名严重A型血友病患者（306700）（HD10患者）中发现了因子VIII基因第16号外显子的缺失。
.0264 血友病 A
F8、EX19-21DEL
Millar等人（1990）在患有严重A型血友病（306700）（患者H58）和VIII因子抑制剂的患者中发现了VIII因子基因的外显子19-21缺失。
.0265 血友病 A
F8、EX23-24DEL
Lavergne等人（1992）在一名严重A型血友病患者（306700）（患者HA711）中发现因子VIII基因的外显子23-24缺失。
.0266 血友病 A
F8、EX23-26DEL
在患有严重A型血友病（306700）（患者HDX2）和因子VIII抑制剂的患者中，Din等人（1986）发现因子VIII基因的外显子23-26缺失。另见 Lavergne 等人（1992）。
.0267 血友病 A
F8，1-BP DEL
Favier et al.（2000）描述了一名患有严重A型血友病（306700）的14个月大的女孩。她的父母的因子 VIII 活性值均正常，排除了冯·维勒布兰德病。核型分析显示没有明显的改变，也没有发现F8基因倒位。F8基因外显子的直接测序显示仅在提议的杂合状态下存在移码停止突变（Q565delC/ter566）。F8基因多态性分析表明该突变一定是在父系种系中从头发生的。此外，对人类雄激素受体基因位点 X 染色体甲基化模式的分析表明，先证者 DNA 淋巴细胞衍生的母体 X 染色体存在偏向失活。因此，假设中的严重血友病 A 是由父系 X 染色体上的从头 F8 基因突变引起的，与母系 X 染色体的非随机失活模式相关。
.0268 血友病 A
F8、CYS179GLY
Mazurier等人（2002）在患有严重A型血友病的2个兄弟中（306700）发现F8C基因的外显子4存在T-G颠换，导致cys179-to-gly（C179G）突变。该突变影响 A1 结构域中的半胱氨酸残基，该残基在鼠、犬和猪因子 8 基因序列中是保守的。一位表亲表现出因子 VIII 缺乏和出血，但由于 VWF 基因（613160.0035 和 613160.0036）的复合杂合突变，被发现患有 2N 型冯维勒布兰德病（见 613554）。
.0269 血友病 A
F8、TYR16CYS
Valleix等人（2002）描述了同卵双胞胎女性F8基因外显子1中的A到G转变，导致tyr16到cys（Y16C）突变。两对双胞胎的突变均为杂合子，其中一位导致严重A型血友病（306700），另一位导致轻度表型。这种突变在这对双胞胎的健康姐妹或父母中不存在，这表明它是在父母之一的种系中从头发生的。
.0270 血友病 A
F8，铝INS
Sukarova等人（2001）描述了一个患有严重A型血友病（306700）的家族，他们在编码外显子中发现了Alu逆转录转座事件，这代表了F8基因中Alu插入的首次报道。委托人是一名 18 岁的保加利亚男孩，他在一岁时被诊断出患有严重血友病。他12岁的弟弟也受到影响。没有其他家族病史。整合到 F8C 基因中的 341 bp 元件中断了成熟蛋白在 met1224 处的阅读框，导致插入序列内出现终止密码子。序列分析表明，根据Alu重复序列的标准化命名法（Batzer et al., 1996），插入的片段是Alu重复序列Yb8亚家族的完整Alu重复序列b伸蛋白g。突变位点的两侧是一个 5-bp（AAGAA）同向重复序列，Sukarova 等人（2001）指出这是 Alu 插入整合点描述的最短同向重复序列。
Ganguly等人（2003）报道了第二个例子：一名6岁男性的F8C基因第18内含子-19位置插入了一个Alu元件，导致第19外显子跳跃，导致血友病A。其不影响自然剪接供体位点，与F8基因的转录方向相反。由于插入，预计内含子 18 的大小将增加大约 331 个核苷酸。
.0271 血友病 A，轻度
F8, 2113+461_2113+473DEL
2名无亲属关系的轻度A型血友病先证者（HEMA；306700），Jourdy et al.（2018）在F8基因的内含子13中发现了一个内含子缺失（c.2113+461_2113+473del, NM_000132.3）。对患者细胞的转录分析表明，这种缺失导致了异常转录；它导致在外显子13-14连接处插入一个122-bp的内含子片段（c.2113_2114ins2113+477_2113+598）。预计这种框外插入会产生截短的蛋白质（Gly705AspfsTer37）。DNA测序分析表明，所包含的假外显子对应于反义AluY元件，并且该缺失去除了AluY右臂的部分poly（T）尾。研究结果表明 AluY 元件的异常外显子化可能是由于神秘外显子沉默子 HNRNPC（164020）的结合减少造成的。HeLa 细胞中 HNRNPC 的破坏或 siRNA 介导的敲低再现了删除的效果。对 992 个不相关的法国轻度血友病 A 家族进行筛查，发现 6.1% 的家族中 13 号内含子的 AluY 聚（T）尾存在缺失，尽管这些缺失是由该区域的几个不同内含子缺失造成的，这表明存在重复出现的分子机制。单倍型分析表明 c.2113+461_2113+473del 存在创始人效应。除了异常转录本外，患者还携带正常的 F8 转录本，这解释了轻微的表型。
.0272 嗜血栓症，X染色体连锁，由于因子 VIII 缺陷
F8，23.4 KB DUP
来自意大利 2 个家族的 7 名因因子 VIII 缺陷而患有血栓形成倾向的个体（THPH13；Simioni 等人（2021）在 F8 基因中发现了一个 23.4 kb 串联重复，包括启动子、外显子 1 和内含子 1 的一部分。该突变在受影响的雄性中是半合子，在受影响的雌性中是杂合子。该突变是通过连锁分析、MLPA 分析、全基因组测序和桑格测序的组合发现的。该突变在两个家族中都与疾病分离。该变异不存在于千人基因组计划数据库或 103 名对照个体中。患者淋巴细胞中的 F8 mRNA 增加。通过荧光素酶测定证明了重复区域片段的转录活性增加。作者将这种突变命名为“FVIII Padua”。
