艾卡迪-古蒂埃综合征 4；AGS4

AICARDI-GOUTIERES 综合征

Aicardi-Goutieres 综合征 4（AGS4） 是由编码核糖核酸酶 H2（RNASEH2A）子单元 A 的基因纯合或复合杂合突变引起的；606034）染色体19p13。

有关 Aicardi-Goutieres 综合征的表型描述和遗传异质性的讨论，请参见 AGS1（225750）。

▼ 临床特征

Sanchis 等人（2005）描述了 2 个兄弟，他们的父母都是西班牙白人后裔，他们有宫内生长迟缓和提示宫内感染的临床特征，但细菌学和血清学检查呈阴性。出生时，哥哥患有小头症，伴有左侧周围性面瘫和畸形特征，包括鹰钩鼻和低位前旋耳朵。他患有需要吸氧的呼吸功能不全、肝脾肿大和自发性震颤，肌张力从高张力变为低张力。他没有哭，而且他的反射减弱，吸吮反射消失。分娩后几个小时，他出现阵挛性癫痫发作。脑超声检查和计算机断层扫描显示脑室扩大，胼胝体周围有大量钙化，这也影响了丘脑、小脑和脑干。脑部 MRI 显示大脑、小脑和脑干萎缩，脑回简化，主要是额颞叶。脑电图显示不对称的半球间和皮质下阵发性活动。存在贫血、白细胞减少和血小板减少，但在 2 个月大后消失；肝酶持续升高。7 岁时，患者身材矮小、体重不足、头小。他表现出严重的精神运动迟缓，伴有影响上肢和下肢的双侧痉挛症状，并持续癫痫发作。他无法坐下，也无法言语。7岁时，他因肺炎去世。弟弟出生时也患有小头畸形，畸形特征与哥哥相似，还有脾肿大、肌张力过高和癫痫发作；在出生后的前两周，他还经常出现与全身肌张力低下和心动过缓相关的呼吸暂停发作。他有轻度贫血、中度白细胞减少和血小板计数正常。脑CT显示脑积水；基底节、内囊、大脑皮层、小脑白质和脚的钙化；以及小脑和中脑萎缩。脑脊液淋巴细胞增多，干扰素-α（147660）升高，肝酶升高。13个月大时的检查显示，精神运动明显迟缓，很少有自发运动和对触觉刺激的阵挛运动；他没有视觉固定或跟随。

▼ 测绘

Sanchis 等人（2005）对患有 Aicardi-Goutieres 综合征的 2 名西班牙兄弟及其二表亲父母进行了 AGS1 关键区间的基因型分析。患者在该区域的表现不一致，表明与一个新的 AGS 基因座有联系。

▼ 遗传

Sanchis等（2005）报道的AGS在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Sanchis等（2005）报道的西班牙血统近亲家庭的2名患有Aicardi-Goutieres综合征的兄弟中，Crow等（2006）发现了RNASEH2A基因的纯合突变（606034.0001）。

Rice等人（2007）在127个临床诊断为AGS的家系中发现了3个RNA酶H2A突变。这 3 个家庭中的 4 个孩子患有双等位基因突变。5 个突变中有 4 个是错义突变，其中 1 个突变以纯合形式出现。患有纯合突变的患者出生时就受到影响，需要立即支持，但在 7 岁时死亡。Rice等人（2007）在1个家族中鉴定出RNA酶H2A中的一个已遗传的突变。

Rice等人（2013）在251个临床诊断为AGS的家庭队列中鉴定出4个先证者的RNA酶H2A基因R25R（606034.0002）或V23V（606034.0004）具有同义突变，这些突变要么是纯合子，要么是复合杂合子。错义突变（606034.0003-606034.0006）。他们未受影响的父母均具有其中一种突变的杂合子。功能分析证实了同义突变的致病性。