VAV 鸟嘌呤核苷酸交换因子 3; VAV3
VAV3癌基因
癌基因VAV3
HGNC 批准的基因符号：VAV3
细胞遗传学定位：1p13.3 基因组坐标（GRCh38）：1:107,571,161-107,965,180（来自 NCBI）
▼ 说明
VAV 家族的成员，例如 VAV3，是 Rho（参见 165390）和 Rac（参见 602048）家族 GTPases 的鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）。细胞刺激后，VAV 蛋白的酪氨酸残基快速瞬时磷酸化，从而激活其针对 Rho/Rac 蛋白的 GDP-GTP 交换活性。VAV 蛋白是具有内在或相关酪氨酸激酶活性的受体与 Rho/Rac 蛋白调节的有丝分裂和细胞骨架途径之间重要且直接的联系（Bustelo 评论，2000）。
▼ 克隆与表达
Movilla和Bustelo（1999）通过在EST数据库中检索VAV1（164875）和VAV2（600428）片段对应的序列，然后筛选胎盘cDNA文库，孤立出编码VAV3的cDNA。预测的 847 个氨基酸的蛋白质分别与 VAV1 和 VAV2 具有约 69% 和 66% 的序列相似性。它包含 Rho 和 Rac GEF 中常见的 Dbl 同源（DH） 和 华丽-白细胞 C 端口底物同源结构域，以及钙调蛋白同源（CH）区域、酸性基序、锌指（ZF）结构域、2 个 SH3区域和 1 个 SH2 域，与其他 VAV 一样。Northern 和斑点印迹分析揭示了 5 kb 转录物的可变但广泛的表达，在外周血淋巴细胞、脾脏和大脑中水平最高，在胸腺、心脏、肾脏、肝脏、胎盘和肺中水平较低。
Trenkle 等人（2000）鉴定了 VAV3 的剪接变体，他们将其命名为 VAV3.1，编码仅包含 C 端 SH3-SH2-SH3 区域的 VAV3 同工型。
▼ 基因功能
Movilla and Bustelo（1999）利用免疫印迹分析发现，VAV3在未受刺激的细胞中表现出低水平的酪氨酸磷酸化，但在T细胞受体（TCR；TCR；TCR）作用下迅速磷酸化。见186880）或表皮生长因子（EGF；131530）受体（131550）激活。酶活性分析表明，VAV3优先作为GEF作用于RhoG（ARHG；179505）, 罗阿（ARHA；165390），在较小程度上，RAC1（602048），并且它在无核苷酸状态下与这些 GTPase 关联最大。与VAV1和VAV2相反，VAV3的全长或截短版本单独或与突变蛋白酪氨酸激酶LCK（153390）组合都不会诱导细胞转化。另一方面，共聚焦显微镜分析表明，缺乏CH结构域或CH和SH3/SH2结构域但含有活性DH和ZF结构域的截短VAV3的表达导致广泛的片状伪足、膜皱褶和肌动球蛋白环的形成，类似于 VAV1 和 VAV2 引起的变化。这些截短的蛋白主要在核周区域以及沿着应力纤维、膜皱褶和无丝分裂成纤维细胞的质膜表达，与 F-肌动蛋白共定位（参见 ACTA1；102610）。显微镜分析还表明，截短的 VAV3 蛋白，特别是那些 N 端 CH 缺失的蛋白，而不是 VAV1 或 LBC 癌基因（604686），会诱导胞质分裂和多核细胞生成的缺陷。
Moores等人（2000）以同等水平表达VAV1、VAV2和VAV3，并发现它们各自对相似的表面受体酪氨酸激酶有反应。整联蛋白诱导的磷酸化需要SYK（600085）的存在。只有VAV1能够有效配合TCR信号增强NFAT（600489）依赖性转录，而只有VAV1和VAV3能够增强核因子kappa-B（NFKB；参见164011）依赖性转录。
Trenkle et al.（2000）发现VAV3.1剪接变体似乎被EGF和转化生长因子-β（TGFB）下调；190180）。
Bustelo（2000）对 VAV 家族的调节和信号特性进行了全面的回顾。
▼ 测绘
Bustelo（2000）指出VAV3基因定位于染色体1（stSG3811）。
▼ 动物模型
Faccio 等人（2005）培育了 Vav3 -/- 小鼠，观察到骨密度增加，并防止全身骨吸收刺激引起的骨丢失。Vav3 缺陷的破骨细胞表现出有缺陷的肌动蛋白细胞骨架组织、极化、扩散和再吸收活性。蛋白酪氨酸激酶（SYK；SYK；600085）-体外破骨细胞前体缺陷。Vav3+/-Syk+/-小鼠骨量增加，并且Vav3+/-Syk+/-破骨细胞在体外不吸收骨。Faccio et al.（2005）得出结论，VAV3 对于刺激破骨细胞活化和体内骨密度至关重要，并且 SYK 是破骨细胞中 VAV3 的重要上游调节因子。
Sauzeau等人（2006）发现，Vav3缺陷小鼠在4个月大时表现出心动过速、全身性动脉高血压和与高血压一致的广泛心血管重塑。进一步分析显示肾素（REN; 179820）-血管紧张素（见106150）系统，经药理学研究证实，儿茶酚胺水平高时交感神经元过度活跃。小鼠表现出心血管和肾脏稳态的逐渐丧失。
Sindrilaru et al.（2009）观察到 Vav3 -/- 小鼠的伤口闭合受损，但在 Vav1 -/- 或 Vav2 -/- 小鼠中没有观察到。Vav3 -/- 小鼠的伤口愈合延迟与巨噬细胞、肌成纤维细胞和血管数量减少有关。伤口部位的多形核中性粒细胞（PMN）募集正常。在清除伤口上的入侵病原体后，中性粒细胞通常会发生凋亡，并通过粘附依赖性吞噬作用被巨噬细胞清除。巨噬细胞释放活化的TGF-β-1（TGFB1；190180），它启动肌成纤维细胞分化，然后是肌成纤维细胞驱动的伤口收缩和新血管生成。Vav3 -/- 小鼠的伤口显示有缺陷的β-2整联蛋白（ITGB2; 600065）凋亡中性粒细胞和巨噬细胞之间依赖的粘附以及巨噬细胞活性Tgf-β-1的释放缺陷。将具有 Vav3 活性的巨噬细胞或重组人 TGF-β-1 局部注射到 Vav3 -/- 小鼠的伤口中，可完全挽救伤口愈合。Sindrilaru等（2009）得出结论，VAV3对于巨噬细胞和PMN之间吞噬突触的形成以及伤口修复的启动至关重要。
