科芬-洛瑞综合症；CLS

COFFIN-LOWRY 综合症

有证据表明 Coffin-Lowry 综合征（CLS）是由 RSK2 基因（RPS6KA3）突变引起的；300075）染色体Xp22。

▼ 说明

Coffin-Lowry综合征是X染色体连锁智力低下的一种罕见形式，其特征是受影响的男性和一些携带者女性出现骨骼畸形、生长迟缓、听力缺陷、阵发性运动障碍和认知障碍（Kesler et al., 2007）。

Hendrich和Bickmore（2001）回顾了人类疾病中存在染色质结构或修饰的共同缺陷，包括ATR-X谱疾病（301040）、ICF综合征（242860）、Rett综合征（312750）、Rubinstein-Taybi综合征（180849）），以及科芬-洛瑞综合症。

Pereira 等人（2010）对 Coffin-Lowry 综合征进行了回顾。

RPS6KA3基因突变还可引起非综合征性X染色体连锁智力低下-19（MRX19; 300844），一种没有骨骼异常的轻度疾病。

▼ 临床特征

Coffin 等人（1966）在 2 个无血缘关系的青春期男孩中描述，CLS 的特征是智力低下，具有特有的拳击鼻子、大耳朵、锥形手指、X 射线显示鼓槌末端指骨和鸡胸。女性亲属中出现的轻微症状提示有遗传基础。Procopis和Turner（1972）报道了一个家庭，其中4个兄弟患有完全综合症，几位女性亲属有手指异常和轻度智力低下。X染色体连锁显性遗传是可能的。Lowry等（1971）描述了一种新的智力低下综合征，具有身材矮小、骨龄迟缓、肌张力低下、手指变细以及以距离过远、鼻孔前倾和额叶区突出为特征的面容。脑积水停滞也可能是一个特征。该疾病已传 3 代，未发现男性间遗传的情况。Temtamy 等人（1975）值得赞扬的是，他们证明了 Coffin 和 Lowry 所描述的作为孤立实体的综合征实际上是相同的，这在医学遗传学中是罕见的经验，其中具有相似表型的实体的分离更为频繁。在他们的家族中，拥有球状锥形手指的手的外观很引人注目。受影响的雄性表现出张开的嘴唇和大嘴。Kenyon（Temtamy等人报道，1975）发现成纤维细胞存在电镜变化，即单膜限制的包涵体。

在 Hunter 等人（1982）发表的照片中，至少表面上与威廉姆斯综合征（194050）的相貌相似。Hunter 等人（1982）没有发现患者患有原发性溶酶体疾病的证据。

Hersh 等人（1984）对前臂明显丰满这一 Coffin-Lowry 综合征的早期症状印象深刻。骨骼正常，饱满是由于皮下脂肪增加所致。他们还表明，受影响的男性和杂合子的手指近端部分宽阔，远端逐渐变细。婴儿的手看起来浮肿。Young（1988）描绘了两对患有这种疾病的兄弟和一对姐妹的面部特征。其中一位兄弟患有严重的脊柱后侧凸。Vine et al.（1986）引用了CLS中存在硫酸原皮素储存的证据。他们进一步表明，这种疾病的无力是神经源性的，而不是肌病性的，这与溶酶体贮积病一致。Gilgenkrantz等人（1988）详细描述了来自5个欧洲中心的7个家庭。

Machin 等人（1987）报道了分别于 28 岁和 22 岁时去世的姐姐和弟弟的病理结果。内脏神经病变被发现是广泛性肠道憩室病的基础。还发现了由腱索融合和缩短引起的二尖瓣反流和全腺泡性肺气肿。Massin 等人（1999）描述了一名患有 Coffin-Lowry 综合征的男孩至少从 8 岁起就反复发作充血性心力衰竭。对二尖瓣进行了手术修复。

Miyazaki et al.（1990）描述了黄韧带钙化导致颈椎管明显变窄，从而导致颈神经根脊髓病。生化分析表明糖胺聚糖代谢的改变是黄韧带钙化的致病因素。Ishida 等（1992）在 3 名患有 Coffin-Lowry 综合征的 20 岁男性中观察到二水焦磷酸钙晶体沉积病导致黄韧带钙化而引起脊髓病（118600）。这被解释为 CLS 中存在胶原蛋白和蛋白聚糖代谢异常的进一步证据。他们强调并说明了这些病例中奇特的弯腰姿势和明显的颈椎前凸，以及手指和厚嘴唇的变化。

Hartsfield等人（1993）报告了7名患有感音神经性听力缺陷的CLS患者。其中一名患者的乳牙也出现过早脱落。Sivagamasundari 等人（1994）提出了 3 代谱系，将 Coffin-Lowry 综合征与 2 名轻度受影响的女性和 3 名严重受影响的男性分开。两名轻度受影响的女性均患有抑郁性精神病，所有 3 名严重受影响的男性均患有感音神经性耳聋。作者想知道抑郁性精神病是否是巧合或相关的。他们参考了 Partington 等人（1988 年）和 Haspeslagh 等人（1984 年）报道的关于 Coffin-Lowry 系谱中另外 2 名女性抑郁性精神病的 2 份报告。

Nakamura 等人（1998）描述了一名 16 岁女孩，患有完全表现的 CLS 和遗漏发作。由于突然的意外触觉或听觉刺激，患者腿部肌张力瞬间丧失。这可能代表与 CLS 相关的一种不寻常的惊吓反应。

Hunter（2002）对Hunter等人（1982）报告的6名Coffin-Lowry综合征患者和1名携带者母亲进行了20年的随访。Hunter（2002）还总结了已报道的Coffin-Lowry综合征患者的临床重要并发症：过早死亡，通常是由于心血管并发症；进行性脊柱后侧凸可能会影响活动能力和心肺状态；椎管狭窄，可能导致神经系统症状；和掉落攻击，这可能会被误认为是癫痫发作。注意到齿列异常、听力损失和眼部异常，并且提示女性携带者患有过多的精神疾病。

Simensen等人（2002）研究了2个非洲裔美国家庭受影响成员的认知功能，其中CLS是由RSK2基因（300075.0006）中的340C-T转变引起的。受试者包括 6 名受影响的男性、7 名携带者女性、3 名正常男性和 3 名非携带者（正常）女性。未受影响的家庭成员作为对照/比较队列，以控制可能影响智力的社会经济、社会文化和遗传变量。正常人、携带者和受影响个体的平均综合智商分别为 90.8、65.0 和 43.2。

Fryssira等（2002）描述了一名患有全面性CLS的女性患者，表现为面部畸形、手指变细和骨骼畸形（漏斗胸和脊柱后侧凸），并被发现有RSK2基因剪接位点突变（300075.0015））。她的整体智商为53。9岁时，出现了类似猝倒的现象，其特征是突然且可逆的肌张力丧失，但不丧失意识。Fryns 和 Smeets（1998）在 CLS 中描述了猝倒症。

Facher等人（2004）描述了一名14岁男孩，其身体和发育结果与Coffin-Lowry综合征一致，他们在RSK2基因（300075.0018）的核苷酸1428处发现了3-bp缺失。该患者的不同寻常之处在于，他因限制性心肌病而出现相对突然的充血性心力衰竭症状。心内膜心肌活检显示与心肌病一致的非特异性肥厚性心肌细胞改变。作者表示，这是第一例有记录的 Coffin-Lowry 综合征限制性心肌病病例。

Wang et al.（2006）报道了一名患有 CLS 的妇女，她有 2 个受影响的女儿和 1 个受影响的儿子。所有人都患有中度至重度智力低下，具有典型的 CLS 表型。对 3 名儿童进行的脑部 MRI 研究显示，深部皮层下白质异常、胼胝体变薄、小脑蚓部发育不良以及侧脑室不对称。MRI 结果的严重程度与精神发育迟滞的严重程度相关。

Kesler et al.（2007）检查了2个患有CLS的家庭的大脑形态。其中一个家庭包括一名 32 岁的携带者母亲和她的 2 个受影响的儿子，年龄分别为 9 岁和 11 岁；第二个家庭包括 7 岁的携带者女性双胞胎和一名 4 岁的患病男性。与年龄匹配的对照组相比，所有 CLS 患者的总脑容量均显着减少。受影响最严重的区域是颞叶、小脑和海马体，这些区域的体积要么不成比例地增大或减小。Kesler et al.（2007）将这些发现解释为CLS患者早期神经发育改变以及神经元组织和可塑性破坏的证据。

临床变异性

Manouvrier-Hanu 等人（1999）报道了 2 名患有轻度 CLS 的男性同胞，他们的 RSK 基因（300075.0011）外显子 7 存在错义突变。该表型的不同寻常之处在于，其智力低下和其他特征的程度比报道的要轻。两个男孩都患有肌张力低下、大头畸形、外眦赘皮和宽大脚趾；此外，一名男孩有色素异常，另一名男孩的肛门位于前面。鉴于这些发现，考虑诊断为FG综合征（305450）。随着男孩的成长，巨头畸形逐渐减少，前臂丰满、手指逐渐变细，面容变得粗糙，鼻孔前倾，下唇外翻，考虑CLS的诊断。该诊断通过突变分析得到证实。

▼ 诊断

Merienne 等人（1998）使用培养的淋巴母细胞或成纤维细胞系评估了免疫印迹和 RSK2 激酶测定作为 Coffin-Lowry 综合征的诊断测试。蛋白质印迹分析未能在 6 名患者中检测到 RSK2 蛋白，表明存在截短的蛋白。这一结论在 4 名患者中得到了证实，这些患者的致病突变均导致了听力提前终止。在 4 名患者中，蛋白质印迹显示 RSK2 蛋白含量正常，并测试了 RSK2 磷酸转移酶活性，其中 1 名患者的活性受损。对该患者的 RSK2 cDNA 序列分析显示，假定的磷酸化位点发生了突变，这对 RSK2 活性至关重要。Merienne 等人（1998）得出的结论是，这两种检测方法都是诊断 Coffin-Lowry 综合征的可靠且快速的方法，并且至少，Western blot 分析可以直接用于直接从血液样本中提取的淋巴细胞蛋白。

▼ 测绘

Hanauer等人（1987，1988）发现CLS与Xp上的DNA标记连锁，表明CLS位点可能位于Xp22.3-p22.1区域。对于与该区域中 2 个标记的连锁，在 theta = 0.0 时，多点 Lod 得分为 2.2。Partington等人（1988）重新研究了Procopis和Turner（1972）首次报道的家庭。他们发现，现在有 3 代 12 名受影响成员。他们亲自检查了其中的 9 个，得出的结论是 CLS 基因座位于 DMD 的远端。Biancalana 等人（1992）使用跨越 Xp22.2-p22.1 区域的 7 个 RFLP 标记将他们的研究扩展到 16 个科。多点连锁分析将最大多点 lod 得分为 7.30 的 CLS 基因座置于由一组紧密连锁标记 DXS207-DXS43-DXS197 定义的 7-cM 间隔内，该间隔由远端的 DXS207-DXS43-DXS197 和近端的 DXS274 定义。没有检测到连锁异质性的证据。Biancalana et al.（1994）通过构建高分辨率连锁图谱定义了CLS基因的遗传定位。这项研究使他们能够完善该区域其他 5 个基因的定位。Bird 等人（1995）对英国家系的交叉分析表明，CLS 基因座位于 Xp22 中约 3.4 cM 的区域，DXS365 是迄今为止确定的最接近的近端侧翼标记。通过照片展示了面部和远端逐渐变细的手指的特征。

▼ 分子遗传学

Trivier 等人（1996）证明了 CLS 患者中 RSK2 基因的缺失、无义和错义突变。该基因位于DXS365和DXS7161之间约3cM的间隔内，位于CLS基因所在的Xp22.3上。

McCandless et al.（2000）报道了一名具有Coffin-Lowry综合征特征的男性，包括严重智力低下、身材矮小、面容粗糙、嘴唇张开和特征性手部影像学表现，染色体10, 46,XY,德尔（10）（q25.1q25.3）。由于 RSK2 基因是通过丝裂原激活蛋白激酶级联参与细胞周期调节的基因家族的一部分（参见 MAPK11；602898），作者提出，删除的区域中可能存在参与 MAPK 信号传导的基因。

Delaunoy等（2006）分析了120例CLS患者的RPS6KA3基因，鉴定出45个突变，其中44个是新突变，证实了RSK2位点新突变的高发生率。作者指出，超过 60% 转介给他们进行筛查的患者没有发现突变。Delaunoy et al.（2006）指出，迄今为止报道的128个CLS突变中，33%是错义突变，15%是无义突变，20%是剪接错误，29%是短缺失或插入事件；并报告了 4 个大的删除。这些突变分布在整个 RPS6KA3 基因中，并且大多数突变是私有的。

在一名临床表型高度提示 CLS 的 1.5 岁男孩中，通过对基因组 DNA 中 RPS6KA3 的 PCR 扩增外显子进行测序，未发现任何突变，Pereira 等人（2007）通过直接对 RSK2 cDNA 进行测序来分析该基因并鉴定出外显子17至20的串联重复（300075.0019）。作者表示，这是首次报道 RPS6KA3 基因中的大重复，并指出，当外显子筛查未能检测到突变时，免疫印迹分析或能够检测大基因组事件的分子测定对于 CLS 的明确诊断至关重要。

在 Lowry 等人（1971）报道的 Coffin-Lowry 综合征原始家族受影响成员的细胞中，Nishimoto 等人（2014）发现了 RPS6KA3 基因（300075.0022）的框内缺失。

▼ 基因型/表型相关性

残余 RPS6KA3 活性的水平似乎与表型的严重程度有关。Merienne et al.（1999）证明非综合征性X染色体连锁智力低下（MRX19；MRX19；300844），推测其导致相对温和的表型，没有骨骼异常（300075.0010）。Field等人（2006）报道的非综合征性X染色体连锁智力低下患者也有较温和的表型，他们认为这可能是由于残留的蛋白质活性所致。Field等人（2006）指出，他们报告中的突变（参见例如300075.0020-300075.0021）和Manouvrier-Hanu等人（1999）报告的轻度Coffin-Lowry综合征家系中的突变（300075.0011）是影响丝氨酸/苏氨酸激酶结构域的小框内缺失或错义突变。Field等人（2006）假设少量残留酶活性的存在可能足以维持正常的成骨细胞分化并改善与CLS相关的骨骼表型。

▼ 发病机制

Harum et al.（2001）指出，基于实验模型的证据，转录因子cAMP反应元件结合蛋白（CREB；123810）被认为参与记忆形成。RSK2 通过丝氨酸 133 磷酸化激活 CREB。Harum等人（2001）在7名Coffin-Lowry综合征患者（5名男孩和2名女孩）中发现，在所有细胞系中，RSK2在体外磷酸化CREB样肽的活性减弱。作者注意到 CREB 的 RSK2 激活与患者的认知水平之间存在线性相关性，这与 CREB 参与人类学习和记忆的假设一致。该综合征的其他特征，包括面部和骨骼异常，可能是由于各种 CREB 反应基因的表达受损所致。

▼ 群体遗传学

Coffin-Lowry 综合征的发病率估计为五万分之一至十万分之一，约 70% 至 80% 的患者为散发病例（Pereira et al., 2010）。

▼ 历史

Mattei et al.（1981）报道了两姐妹患有Coffin-Lowry综合征；然而，正如 Gorlin（1981）指出的，这些姐妹实际上患有 Coffin-Siris 综合征（135900）。