癌基因JUN-D；JUND

HGNC 批准基因符号：JUND

细胞遗传学定位：19p13.11 基因组坐标（GRCh38）：19:18,279,694-18,281,622（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Berger and Shaul（1991）克隆了小鼠jun-D的人类同源物。预测的 348 个氨基酸的人类蛋白与小鼠蛋白具有 77.3% 的序列同一性。JUND 在 DNA 结合结构域、亮氨酸拉链结构域和包含推定转录结构域的片段中与 JUN 家族的其他成员表现出最高的同源性。

▼ 基因功能

Berger和Shaul（1991）表明JUND基因的产物结合AP-1位点，并且在共转染时刺激具有AP-1位点的启动子的活性。激活水平与JUN（165160）相似。

JUND 是 JUN 家族和 AP-1 转录因子复合体中表达最广泛的成员（参见 165160）。Weitzman et al.（2000）发现，缺乏小鼠Jund的原代成纤维细胞表现出p53（191170）依赖性生长停滞、p19（ARF）（见600160）表达上调和过早衰老。相比之下，缺乏Jund的永生化细胞系表现出增殖增加和细胞周期蛋白D1（CCND1；168461）级别。这些特性让人想起致癌 RAS（190020）表达对原代和已建立的细胞培养物的影响。此外，Jund -/- 成纤维细胞在紫外线照射下表现出p53依赖性细胞凋亡增加，并且对肿瘤坏死因子-α（TNF;）的细胞毒作用敏感。191160）。JUND 的抗细胞凋亡作用通过 TNF 介导的肝炎体内模型得到证实。作者提出，JUND 通过充当连接 RAS 和 p53 的信号通路的调节剂，保护细胞免受衰老或对应激刺激的凋亡反应。

Gerald et al.（2004）发现，小鼠Jund通过限制Ras介导的活性氧的产生来减少肿瘤血管生成。使用 Jund 缺陷细胞，他们发现 Jund 调节参与抗氧化防御、H2O2 产生和血管生成的基因。Jund -/- 细胞中 H2O2 的积累降低了 Fe（II）的利用率，并降低了针对缺氧诱导因子（HIF）α 子单元（例如 HIF1A; 603348）用于降解。随后，HIF-α蛋白积累并增强了Vegfa（192240）（一种有效的促血管生成因子）的转录。Gerald et al.（2004）得出结论，他们的发现揭示了JUND保护细胞免受氧化应激并发挥抗血管生成作用的机制。

Behmoaras等（2008）通过结合同源、连锁和微阵列研究证明，激活蛋白1（AP-1）转录因子JunD是巨噬细胞活性的主要决定因素，并与肾小球肾炎易感性相关。将大鼠新月体肾小球肾炎基因座 Crgn2 从不敏感的 Lewis 品系渗入到 Wistar京都大鼠背景中，导致新月体形成、巨噬细胞浸润、Fc 受体介导的巨噬细胞激活和细胞因子产生显着减少。单倍型分析将 Crgn2 连锁区间限制在包含 Jund 的 430 kb 区间，该区间在 Wistar京都巨噬细胞和肾小球中显着过表达。大鼠和人类原代巨噬细胞中的 JunD 敲低导致巨噬细胞活性和细胞因子分泌显着降低，表明大鼠和人类巨噬细胞激活中 JunD 功能的保守性，并表明体内抑制 JunD 作为以炎症和巨噬细胞激活为特征的疾病的可能治疗策略。

▼ 基因结构

Berger and Shaul（1991）发现JUND基因是无内含子的。

▼ 测绘

Trask et al.(1993)通过荧光原位杂交将JUND基因定位于19p13.1-p12。Sullivan et al.（1999）确定JUND基因位于PDE4C（600128）近端约27 kb处。

▼ 生化特征

晶体结构

Huang等人（2012）报道了游离形式的人menin（613733）以及与MLL1（159555）或JUND或与MLL1-LEDGF（603620）异二聚体形成的复合物的晶体结构。这些结构表明 menin 含有一个深袋，它以相同的方式结合 MLL1 或 JUND 的短肽，但它对转录可能产生相反的影响。menin-JUND 相互作用阻断 JUN N 末端激酶介导的 JUND 磷酸化并抑制 JUND 诱导的转录。相比之下，menin 通过肽袋结合转录激活剂 MLL1 来促进基因转录，同时仍与 menin 和 MLL1 形成的不同表面上的染色质锚定蛋白 LEDGF 相互作用。

▼ 动物模型

Pillebout等人（2003）利用Jund基因敲除小鼠和慢性肾损伤实验模型（肾单位减少75%）证明，Jund对于最初的代偿生长期并不需要，但对于抑制第二波细胞增殖至关重要。以阻止肾脏病变的发展。他们还表明，Jund 失活的影响涉及旁分泌有丝分裂原转化生长因子-α（TGFA；TGFA）的上调；190170），并提出 JUND 是控制增殖以防止慢性肾脏疾病病理进展的调节网络的一部分。