糖原贮积病 Ib；GSD1B
GSD Ib
6-磷酸葡萄糖转运缺陷
有证据表明 Ib 型糖原累积病（GSD1B）是由 G6PT1 基因（SLC37A4）纯合或复合杂合突变引起；602671），编码葡萄糖-6-磷酸转位酶，位于染色体 11q23 上。
▼ 临床特征
Senior和Loridan（1968）提出存在第二种类型的von Gierke病，其中虽然葡萄糖6-磷酸酶（G6PC；613742）在体外测定中存在活性，体内没有从葡萄糖-6-磷酸中释放葡萄糖。他们将其称为“G6P 功能缺陷”。他们指出，脉孢菌中的一些突变体在完整真菌中显示出受损的酶功能，尽管其在匀浆中的活性正常。
Arion等（1975）得出结论，G6P酶活性需要微粒体膜的2个组成部分：（1）葡萄糖-6-磷酸特异性转运系统，将G6P从细胞质穿梭至内质网腔（G6P转位酶）， (2)与膜的管腔表面结合的酶，葡萄糖-6-磷酸磷酸水解酶。Narisawa 等人（1978）描述了一位患有 GSD 的患者，他的运输系统似乎有缺陷。在没有去污剂的肝脏中，酶活性非常低，但通过添加去污剂获得正常活性。
Kuzuya等人（1983）报道了一名25岁的GSD患者。1岁或2岁时出现腹部隆起和腹泻，4岁时出现身材矮小和肝脏肿大。18岁时，她的腿上出现黄红色斑点，并查出高血压。20岁时，她身高138厘米。存在发疹性黄色瘤和高脂血症。肝脏闪烁扫描提示存在腺瘤。
反复感染和中性粒细胞减少症已被认为是 GSD Ib 的显着特征。Corbeel等人（1983）对门腔静脉末端吻合术的血液学影响进行了6年的随访。分流后粒细胞计数恢复正常，复发感染停止。手术前明显的血小板功能障碍也得到了纠正。明显的低色素性贫血是该患者的一个持续特征，可能是由于铁在脾脏中滞留并且对治疗产生抵抗所致。讨论了这种疾病中粒细胞缺陷的机制。
Roe 等人（1986）在 2 名患有 GSD Ib 的无关男孩中观察到克罗恩病。4例GSD Ia（232200）患者中性粒细胞显示严重的慢性中性粒细胞减少和趋化反应明显缺陷，而白细胞正常。因此，慢性炎症性肠病（IBD；参见266600）似乎是GSD Ib的一个组成部分，并且白细胞的异常可能与IBD的发病机制有关。
口腔病变和肛周脓肿在这种疾病中很常见（Ambruso et al., 1985）。Ueno et al.（1986）发现中性粒细胞在运动和呼吸爆发方面均存在缺陷，而单核细胞仅在呼吸爆发方面表现出缺陷。Bashan等（1988）表明，2-脱氧葡萄糖转运至GSD Ib多形核白细胞的速率是正常对照细胞的30%。GSD Ib 淋巴细胞和 GSD Ia 多形核白细胞和淋巴细胞的转运正常。跨多形核白细胞细胞膜的葡萄糖转运的显着限制可能解释了白细胞功能受损，这是GSD Ib而非GSD Ia的特征。
在美国和加拿大的一项多中心研究中，Talente 等人（1994）鉴定了 5 名 18 岁或以上的 Ib 型 GSD 患者。存在严重的反复细菌感染和牙龈炎。一名22岁的大学生患者被详细描述。她患有严重的复发性口腔炎、复发性中耳炎和外耳炎、肛周和直肠周围脓肿，并且在 12 岁时因金黄色葡萄球菌而出现 2 处脑脓肿。18岁时，她的身高就和8岁的孩子一样高，还没有发生任何青春期的变化。
Heyne 和 Henke-Wolter（1989）在 GSD Ib 患者中发现 α-1-抗胰蛋白酶（107400）糖蛋白的寡糖侧链发生变化，表明葡萄糖或葡萄糖衍生物的有限可用性对 N 的合成产生影响。 -糖苷糖蛋白。Kikuchi等人（1990）在一名患有GSD Ib的12岁女孩中发现了继发性淀粉样变性。
Kuijpers et al.（2003）在对 5 名 GSD Ib 患者的研究中发现，循环中的中性粒细胞表现出凋亡迹象，半胱天冬酶活性增加、细胞核浓缩、线粒体核周聚集，其中促凋亡的 BCL2 成员 BAX 参与其中。 （600040）已易位。粒细胞集落刺激因子（GCSF；添加到体外培养物中的 GSD Ib 中性粒细胞（138970）并不能像 GCSF 处理的对照中性粒细胞那样使 GSD Ib 中性粒细胞免于凋亡。此外，接受 GCSF 治疗的 2 名 GSD Ib 患者并未表现出血流中凋亡性中性粒细胞水平显着降低。Kuijpers et al.（2003）研究了感染（活动性肺炎或败血症）或其他中性粒细胞减少综合征（Shwachman-Diamond 综合征；260400），但迄今为止尚未在这些患者中观察到循环凋亡中性粒细胞。
Sarajlija 等人（2020）报告了 33 名塞尔维亚患者的临床特征，其中包括 2 对同胞，年龄为 2 至 33.5 岁。疾病的初始体征和症状开始于中位年龄 6 个月（范围 1-18 个月），诊断时的中位年龄为 12 个月。所有 33 名患者均出现中性粒细胞减少症，而 20 名患者则出现严重中性粒细胞减少症。出现中性粒细胞减少症的中位年龄为24个月（范围2个月至13岁）。G-CSF 用于 10 名患者，中位治疗持续时间为 2.5 年。所有接受 G-CSF 治疗的患者中，严重细菌感染均有所减少。8 名患者被诊断为炎症性肠病，中位发病年龄为 7 岁。
▼ 测绘
Annabi 等人（1998）报道了 GSD Ib 基因座与跨越 11q23 上 3-cM 区域的遗传标记的连锁。该区域位于D11S939着丝粒和D11S4129端粒之间，包括IL10R（146933）、ATP1G1（601814）和ALL1（159555）基因。作者研究了 8 个不同种族的近亲家庭和 1 个非近亲家庭。Kure等人（1998）证实了染色体11的归属，他们通过体细胞杂交的研究表明，在这种疾病中突变的易位酶基因对应到染色体11。
▼ 发病机制
Veiga-da-Cunha et al.（2019）发现，G6PC3（611045）或G6PT（SLC37A4）缺陷患者的粒细胞会积聚1,5-脱水葡萄糖醇-6-磷酸（1,5AG6P），这是由1,5磷酸化产生的-脱水葡萄糖醇（1,5AG），浓度可强烈抑制己糖激酶活性。在 G6PC3 缺陷型中性粒细胞模型中，1,5AG 的生理浓度导致 1,5AG6P 大量积累、葡萄糖利用率下降和细胞死亡。用肾葡萄糖转运蛋白SGLT2（SLC5A2；SLC5A2）抑制剂治疗G6PC3缺陷小鼠 182381）降低了他们血液中1,5AG的水平，恢复了正常的中性粒细胞计数，而施用1,5AG则产生了相反的效果。Veiga-da-Cunha et al.（2019）的结论是，G6PC3或G6PT突变患者的中性粒细胞减少症是代谢物修复缺陷，是由于未能消除非经典代谢物1,5AG6P而引起的。
▼ 临床管理
Schroten等（1991）使用粒细胞集落刺激因子（CSF3；138970）成功治疗了2例伴有反复细菌感染的GSD Ib患者的中性粒细胞减少症。Roe et al.（1992）给予粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（CSF2；138960）给他们在 1986 年报告的 2 名青春期男孩（Roe et al., 1986）。他们观察到中性粒细胞计数迅速增加至正常水平，腹部症状完全缓解，食欲、精力和体重增加，并有一种幸福感。有肠道愈合和红细胞沉降率下降的放射学证据。两名患者在 10 个月和 12 个月的治疗期间均未出现口腔和肛门病变。一名患者因推测对 GM-CSF 过敏反应而改用 G-CSF（CSF3）。
Lee等人（1996）在14名患有GSD Ia或GSD Ib的儿童（4至16岁）中发现，使用生玉米淀粉负荷导致令人满意的血糖仅持续中位数4.25小时（范围2.5至6小时）。
中性粒细胞减少症和中性粒细胞功能障碍导致 GSD Ib 的严重感染和炎症性肠病。Veiga-da-Cunha et al.（2019）发现，1,5-脱水葡萄糖醇-6-磷酸（1,5AG6P）的积累会导致葡萄糖-6-磷酸酶3（G6PC3）中的中性粒细胞减少；611045）-缺陷小鼠模型和 2 种罕见疾病，GSD Ib 和 G6PC3 缺陷（见 612541）。抗糖尿病药物恩格列净，肾葡萄糖协同转运蛋白钠葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT2）的抑制剂；182381），通过降低血浆中1,5AG的浓度来降低中性粒细胞中1,5AG6P的浓度，1,5AG6P是通过酶促副反应产生的。Wortmann 等人（2020）重新利用恩格列净治疗 GSD Ib 患者的中性粒细胞减少症和中性粒细胞功能障碍。4 例对粒细胞集落刺激因子（GCSF）治疗不完全反应的 GSD Ib 患者超说明书使用恩格列净，1 个月内血清 1,5AG 和中性粒细胞 1,5AG6P 水平降低。临床上，频繁感染、粘膜病变和炎症性肠病的症状得到缓解，并且没有观察到症状性低血糖。2 名患者可以停止 GCSF，另外 2 名患者则分别减少 57% 和 81%。所有患者波动的中性粒细胞数量均增加并稳定。Wortmann 等人（2020）进一步证明中性粒细胞功能得到改善：氧化爆发正常（3 名测试患者中的 3 名）、纠正的蛋白质糖基化（2 名中的 2 名）、正常的中性粒细胞趋化性（1 名中的 1 名）和杀菌活性（1 名中的 1 名） 1）治疗中。临床结果的改善没有出现症状性低血糖，Wortmann 等人（2020）将其归因于细胞内 1,5AG6P 浓度降低导致中性粒细胞功能改善。
Grunert et al.（2020）报道了一名 35 岁女性 GSD Ib 患者，她从 9 岁起就因中性粒细胞减少症接受 GCSF 治疗。由于以下并发症，她因反复手术导致腹部有一个大的慢性伤口她的炎症性肠病。即使在 GCSF 终止后，每天使用 20 mg 恩格列净治疗也可使中性粒细胞计数和中性粒细胞功能正常化。在开始使用恩格列净之前两年内一直没有变化的慢性腹部伤口在 12 周内几乎闭合。没有观察到副作用。
▼ 分子遗传学
Gerin等（1997）在2名女性GSD Ib患者中发现葡萄糖-6-磷酸转位酶基因有2个点突变（602671.0001和602671.0002）。Kure等人（1998）发现了另外3个突变，其中一个W118R（602671.0003）在日本GSD Ib患者中可能异常频繁。
Chou and Mansfield（1999）回顾了I型糖原累积病的分子遗传学。
Kure等（2000）基于在2名日本患者中发现具有正常肝微粒体GTP酶活性的双等位基因突变，提出无中性粒细胞减少症的GSD Ib可能是由于具有残留转运蛋白活性的葡萄糖-6-磷酸转位酶突变所致；参见 602671.0015 和 602671.0016。
▼ 基因型/表型相关性
在一项针对 33 名患有 GSD1B 的塞尔维亚患者（包括 2 对同胞）的研究中，Sarajlija 等人（2020）发现 SLC37A4 基因中的 2 对复合杂合突变与中性粒细胞减少症的早期发病相关：c.81T-A/ c.785G-A 和 c.81T-A/c.1042_1043delCT。Sarajlija et al.（2020）还发现，SLC37A4基因中存在c.785G-A突变杂合子的患者在严重细菌感染（SBI）期间具有更高的中性粒细胞绝对计数（ANC）增加能力，以及患有严重细菌感染的患者c.1042_1043delCT 突变纯合子在 SBI 期间 ANC 增加的能力最低。
