F框和富含亮氨酸的重复蛋白4；FBXL4
FBL4
HGNC 批准的基因符号：FBXL4
细胞遗传学定位：6q16.1-q16.2 基因组坐标（GRCh38）：6:98,868,535-98,947,946（来自 NCBI）
▼ 说明
F框，以细胞周期蛋白F（CCNF; 最初观察到的 600227）是一个约 40 个氨基酸的基序，可结合 SKP1（601434）。F框蛋白，例如FBXL4，是称为SCF（SKP1、滞蛋白（参见603134）、F框蛋白）的模块化E3泛素蛋白连接酶的组成部分，其在磷酸化依赖性泛素化中发挥作用。
▼ 克隆与表达
Winston et al.（1999）和Cenciarelli et al.（1999）利用以SKP1为诱饵的酵母2-杂交筛选，随后搜索序列数据库，分别鉴定了33种哺乳动物和26种人类FBOX蛋白。这些包含富含亮氨酸重复序列的C末端（FBXL，例如SKP2（601436）），WD40结构域（FBXW，例如BTRCP（603482）），或没有可识别的基序（FBXO，例如CCNF）。Winston et al.（1999）利用RT-PCR分析检测到FBXL4在心脏、肾、肝、肺、胰腺和胎盘中表达，但在骨骼肌中没有表达。免疫荧光显微镜显示核和细胞质表达。
Ilyin等（2000）通过搜索序列数据库，鉴定出编码FBXL4的cDNA，他们将其称为FBL5。推导的 621 个氨基酸的蛋白质包含至少 9 个富含亮氨酸的重复序列。
Jin et al.（2004）报道FBXL4蛋白在其N末端部分包含一个F框，随后是11个富含亮氨酸的重复序列。
通过计算分析和免疫定位研究，Bonnen et al.（2013）证明FBXL4蛋白通过N端线粒体定位信号定位到线粒体。Gai et al.（2013）也通过免疫荧光研究发现FBXL4在几种细胞系中定位于线粒体；没有观察到核定位。该蛋白质似乎存在于膜间隙中。
▼ 测绘
基于FBXL4基因包含在定位克隆中，Ilyin等人（2000）将FBXL4基因定位到6q16.1-q16.3。
Jin et al.（2004）指出，小鼠Fbxl4基因定位于染色体4A3。
▼ 基因功能
Gai et al.（2013）证明FBXL4靶向线粒体并定位于膜间隙内。免疫印迹分析表明它存在于大约 400 kD 的四元蛋白复合物中。
▼ 分子遗传学
在来自 3 个阿拉伯近亲家庭的受影响个体中，患有脑肌病线粒体 DNA 耗竭综合征-13（MTDPS13；615471），Bonnen et al.（2013）在FBXL4基因中鉴定出3种不同的纯合突变（参见例如605654.0001和605654.0002）。这些突变是通过先证者的全外显子组测序发现的，与家族中的疾病分开。其中两个突变是截短突变。患者在出生时或婴儿早期就表现出全身发育迟缓、肌张力低下和持续性乳酸酸中毒。更多变化的特征包括面部畸形、先天性白内障和脑萎缩。除 1 名患者外，所有患者均在儿童早期死亡。患者骨骼肌活检和成纤维细胞显示线粒体呼吸链酶活性缺陷、线粒体膜电位丧失、动态线粒体网络紊乱和 mtDNA 耗竭。野生型 FBXL4 在患者细胞中的表达挽救了线粒体生化缺陷和 mtDNA 耗竭。研究结果表明FBXL4在线粒体DNA的维护中发挥着重要作用。
Gai等人（2013）在来自7个MTDPS13家族的9名患者中鉴定出了FBXL4基因的双等位基因突变（参见例如605654.0003-605654.0005）。大多数患者在出生后不久就出现乳酸酸中毒，通常伴有高氨血症和肾小管酸中毒的体征。所有患者均表现出严重的精神运动迟缓，伴有肌张力低下和发育迟缓。三名儿童在婴儿期因并发感染期间代谢失代偿而死亡。脑部 MRI 显示全脑萎缩、胼胝体变薄，幕上白质信号改变，基底神经节、丘脑和幕下结构均有不同程度的受累。患者肌肉匀浆或分离的线粒体显示，线粒体呼吸链复合物的活性不同程度地降低，线粒体 DNA 含量也降低。培养的皮肤成纤维细胞降低了最大耗氧率并增加了线粒体网络的破碎。研究的至少 1 个患者细胞系显示线粒体膜电位显着降低。这些缺陷可以通过在患者细胞中表达野生型 FBXL4 来弥补。研究结果表明 FBXL4 对于线粒体生物能的稳态是必需的。
▼ 等位基因变异体（5个精选例子）：
.0001 线粒体DNA缺失综合征13（脑肌病型）
FBXL4、GLN519TER
一个高度近亲的阿拉伯家庭的 5 名受影响成员患有致命的线粒体 DNA 耗竭综合征-13（MTDPS13；615471），Bonnen et al.（2013）在FBXL4基因中鉴定出纯合的c.1555C-T转变，导致C端LRR结构域中的gln519-to-ter（Q519X）取代。该突变是通过先证者的全外显子组测序发现的，并显示出与该疾病在家族中完全分离。该变异不存在于 NHLBI 外显子组测序计划或 1000 基因组计划数据库中，也不存在于 408 个种族匹配的对照染色体中。
.0002 线粒体DNA缺失综合征13（脑肌病型）
FBXL4、ARG435TER
Bonnen et al.（2013）在一个阿拉伯近亲出生的孩子中发现了致命的MTDPS13（615471），在FBXL4基因中发现了一个纯合的c.1303C-T转变，导致arg435到ter（R435X）的取代。该突变是通过全外显子组测序发现的，并与家族中的疾病分离。该变异不存在于 1000 个基因组计划数据库或 408 个种族匹配的对照中；NHLBI 外显子组测序项目的 13,005 个染色体中的 1 个中发现了它。
.0003 线粒体DNA缺失综合症13（脑肌病型）
FBXL4、GLY568ALA
Gai等人（2013）在一名沙特阿拉伯近亲结婚的4岁男孩中发现了MTDPS13（615471），其FBXL4基因中存在纯合的c.1703G-C颠换，导致gly568变为- LRR结构域中高度保守的残基处发生ala（G568A）取代。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序发现的。该突变不存在于 242 个沙特外显子组、4,500 个欧洲内部对照染色体或外显子组变异服务器数据库中。
.0004 线粒体DNA缺失综合征13（脑肌病型）
FBXL4、ARG482TRP
Gai等人（2013）在沙特阿拉伯近亲结婚的3名同胞中，MTDPS13（615471）在FBXL4基因中发现了纯合的c.1444C-T转换，导致arg482-to-trp（R481W）取代位于 LRR 结构域中高度保守的残基处。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序发现的。它不存在于 242 个沙特外显子组、4,500 个欧洲内部对照染色体或外显子组变异服务器数据库中。
.0005 线粒体DNA缺失综合征13（脑肌病型）
FBXL4、ASP565GLY
Gai等人（2013）在患有MTDPS13（615471）的阿尔巴尼亚男性婴儿中鉴定出FBXL4基因中的纯合c.1694A-G转变，导致在高度保守的残基处发生asp565到gly（D565G）的取代。 LRR 域。该突变是通过全外显子组测序发现的，并且在 4,500 个内部欧洲对照染色体或外显子组变异服务器数据库中不存在。
