整联蛋白, α-V; ITGAV
玻连蛋白受体，α多肽; VNRA
CD51
HGNC 批准的基因符号：ITGAV
细胞遗传学定位：2q32.1 基因组坐标（GRCh38）：2:186,590,056-186,680,901（来自 NCBI）
▼ 说明
整联蛋白是细胞外基质（ECM）介导的细胞粘附和迁移、细胞骨架组织、细胞增殖、存活和分化的主要受体。α-V 整联蛋白包含一个共享共同 α-V 子单元的子集，并与 5 个 β 子单元中的 1 个（β-1, 135630; -3, 173470; -5, 147561; -6, 147558; 或-8, 604160）。所有或大多数 α-V 整联蛋白可识别多种配体（玻连蛋白、纤连蛋白、骨桥蛋白、骨唾液蛋白、直接反应蛋白、纤维蛋白原、血管性血友病因子、肌腱蛋白和集聚蛋白）中的 RGD 序列，并且，在α-V-8、层粘连蛋白和 IV 型胶原蛋白。
▼ 克隆与表达
玻连蛋白受体由 2 个主要子单元组成：150-kD α 子单元和 115-kD β 子单元。血小板玻连蛋白受体、纤连蛋白受体（135620）和gpIIb（607759）/IIIa（173470）糖蛋白结构和功能的相似性表明它们是具有共同进化起源的同源膜蛋白。Suzuki等（1986）研究了玻连蛋白受体的cDNA和氨基酸序列，发现了跨膜结构域。α子单元序列与纤连蛋白受体的α子单元序列显示出强同源性。此外，α子单元的N端蛋白序列与另外2种细胞表面蛋白LFA1（153370）和Mac-1（120980）的N端序列同源。Fitzgerald et al.（1987）比较了纤连蛋白受体、玻连蛋白受体和血小板糖蛋白IIb的cDNA衍生蛋白序列。参见 173470。
▼ 生化特征
晶体结构
Xiong等（2001）以3.1埃的分辨率测定了整联蛋白α-V-β-3（见173470）胞外部分的晶体结构。它的 12 个结构域组装成一个卵形头部和 2 个尾部。在晶体中，α-V-β-3 在其尾部的特定区域严重弯曲，反映了一种不寻常的灵活性，这可能与整联蛋白调节有关。Xiong等（2002）测定了整联蛋白α-V-β-3胞外片段与具有arg-gly-asp序列的环肽复合物的晶体结构。配体在 α-V 和 β-3 子单元之间的主要界面处结合，并与两者进行广泛的接触。在配体存在下观察到三级和四级变化。三级重排发生在 β-A（β-3 的配体结合结构域）中；在复合物中，β-A 获得 2 个阳离子，其中 1 个阳离子直接与配体 asp 接触，另一个则稳定配体结合表面。配体结合引起 α-V 相对于 β-3 方向的微小变化。
▼ 基因功能
α-V 整联蛋白参与许多发育过程，是抑制血管生成和骨质疏松症的治疗靶点。令人惊讶的是，Bader 等人（1998）发现，消除 α-V 整联蛋白子单元的基因，消除了所有 5 个 α-V 整联蛋白，虽然会导致致命性，但允许相当大的发育和器官发生，其中最值得注意的是，广泛的血管生成和血管生成。80% 的胚胎会在妊娠中期死亡，可能是因为胎盘缺陷，但所有胚胎都能正常发育到 E9.5，并且 20% 的胚胎能够存活。这些活产的 α-V 缺失小鼠始终表现出脑内和肠道出血以及腭裂。Bader等人（1998）建议，这些结果需要重新评估α-V整联蛋白在包括血管发育在内的许多功能中的首要地位，尽管有报道称用抗体或肽阻断这些整联蛋白可防止血管生成。
Munger et al.（1999）表明TGFB1（190180）潜伏相关肽（LAP）是整联蛋白α-V-β-6（见147558）的配体，并且α-V-β-6-表达细胞诱导 TGF-β-1 的空间限制性激活。他们认为，他们的发现解释了为什么缺乏这种整联蛋白的小鼠会出现严重的炎症，并且正如他们所表明的那样，它们可以免受肺纤维化的影响。Pittet et al.（2001）表明整联蛋白α-V-β-6可激活肺部和皮肤中潜在的TGFB。他们还表明，在博来霉素诱导的急性肺损伤模型中，缺乏这种整联蛋白的小鼠完全免受肺水肿的影响。TGFB 的药理抑制还可以保护野生型小鼠免受博来霉素或大肠杆菌内毒素诱导的肺水肿的影响。TGFB 通过细胞内谷胱甘肽消耗的机制直接增加体外肺泡上皮通透性。Pittet et al.（2001）得出结论，整联蛋白介导的TGFB局部激活对于急性肺损伤中肺水肿的发展至关重要，并且阻断TGFB或其激活可能是有效的治疗方法。
Kaminski et al.（2000）通过对缺乏整联蛋白β-6（即缺乏整联蛋白α-V-β-6）的小鼠肺部肺基因表达进行全面分析，发现了巨噬细胞金属弹性蛋白酶（MMP12；MMP12；MMP12）的显着诱导作用。601046），一种优先降解弹性蛋白的金属蛋白酶，与慢性肺病肺气肿有关。Morris等人（2003）证明，Itgb6缺失小鼠会出现与年龄相关的肺气肿，这种情况可以通过支持TGFB激活的β-6整联蛋白子单元的转基因表达或通过MMP12的缺失而完全消除。此外，Morris等人（2003）表明，ITGB6缺失的影响可以通过同时转基因表达活性TGFB1来克服。Morris等人（2003）得出结论，他们发现了一条途径，其中整联蛋白介导的潜在TGFB激活的丧失通过巨噬细胞MMP12表达的改变导致年龄依赖性肺气肿。此外，他们表明 TGFB 激活途径的功能改变会影响对该疾病的易感性。
基质-整联蛋白-细胞骨架连接上的机械力对于细胞活力、形态和器官功能至关重要。力的产生取决于 ECM-整联蛋白复合物与细胞骨架的分子连接。引起整联蛋白-细胞骨架连接的最小基质复合物是纤连蛋白（135600）整联蛋白结合域FNIII7-10的三聚体。Jiang et al.（2003）报道了一种特定的分子滑移键，在60 nm/秒的细胞加载速率下，该键被2 pN的力反复断裂；单个三聚体珠会出现这种情况，但单体不会出现这种情况。Talin-1（186745）在体外与整联蛋白和肌动蛋白丝结合，是2-pN滑移键和快速细胞骨架结合所必需的。此外，Jiang等人（2003）表明，抑制纤连蛋白与α-v-β-3整联蛋白的结合以及删除β-3可显着降低2-pN力峰值。他们认为talin-1最初在紧密堆积的纤连蛋白-整联蛋白复合物和肌动蛋白细胞骨架之间形成分子滑键，这可以对纤连蛋白施加低水平的力，直到形成许多键或接收到信号以激活力响应。
Faccio et al.（2003）逆转录病毒转导的β-3整联蛋白（ITGB3） -/- 嵌合集落刺激因子1受体（CSF1R）的破骨细胞前体；164770）含有各种细胞质结构域突变的构建体，发现CSF1R tyr697是破骨细胞生成正常化和ERK激活所必需的（参见176948）。FOS（164810）的过表达使体外ITGB3 -/- 破骨细胞的数量正常化，但不能使其重吸收牙本质的能力正常化。Faccio et al.（2003）得出结论，虽然CSF1R和α-V-β-3整联蛋白通过共同激活ERK/FOS信号通路在破骨细胞生成过程中协作，但整联蛋白对于基质降解至关重要。
Wang et al.（2003）表明表皮生长因子受体（EGFR；131550）作为巨细胞病毒（CMV）的受体。鉴于 CMV 的广泛趋向性，Wang 等人（2005）寻找其他受体。抗体介导的感染阻断实验表明CMV还使用α-V-β-3整联蛋白作为辅助受体，但不使用其他整联蛋白。感染后，CMV 糖蛋白 gB 和 gH 分别孤立地与 EGFR 和 α-V-β-3 结合，启动病毒进入和信号传导。CMV感染诱导β-3和EGFR磷酸化并激活SRC（190090）和PI3K（见PIK3CG；601232）信号通路分别。激活的 α-V-β-3 易位至脂筏，与激活的 EGFR 相互作用以诱导协调信号传导。这种协调对于病毒进入RhoA（ARHA；165390）下调、应力纤维分解和病毒核运输。
Raymond et al.（2005）指出，晶体结构和电子显微镜分析表明α-V-β-3整联蛋白的活性和非活性构象存在显着差异。锰离子引导延伸的活化形式的构象，通过相邻的球状头结合配体，而钙离子引导弯曲的非活性结构，该结构以掩盖配体结合位点的方式折叠（Takagi et al., 2002） ）。Raymond等（2005）通过突变分析发现，汉坦病毒的致病型需要β-3的plexin-semaphorin-整联蛋白（PSI）结构域中的asp39来感染。钙增强病原株对细胞的感染，锰抑制细胞，这表明汉坦病毒与弯曲的α-V-β-3整联蛋白表面暴露的顶端PSI结构域相互作用。表达α-V-β-3延伸形式的细胞对汉坦病毒感染有抵抗力，而表达弯曲形式的细胞则易感。Raymond et al.（2005）提出，病毒与失活的整联蛋白的相互作用限制了调节血管通透性的α-V-β-3功能。
Kanchanawong et al.（2010）使用3维超分辨率荧光显微镜绘制粘着斑中纳米级蛋白质组织图。他们的结果表明，整联蛋白和肌动蛋白被约 40 nm 的粘着斑核心区域垂直分开，该核心区域由多个蛋白质特异性层组成：膜贴附的整联蛋白信号层，含有整联蛋白细胞质尾部、粘着斑激酶（600758）、桩蛋白（602505）；含有talin（186745）和vinculin（193065）的中间力传导层；最上面的肌动蛋白调节层含有zyxin（602002）、血管舒张刺激磷蛋白（601703）和α-肌动蛋白（102575）。通过定位氨基和羧基末端标记的踝蛋白，Kanchanawong 等人（2010）揭示了踝蛋白的极化方向，表明其在组织粘着斑层中的作用。Kanchanawong 等人（2010）得出结论，他们的复合多层蛋白质结构为理解粘着斑功能提供了分子蓝图。
Kim等人（2018）发现，用鸢尾素（611906）（一种在体力活动过程中从FNDC5裂解而来的激素样分子）治疗，可以保护小鼠骨细胞免于培养中的细胞凋亡，并诱导骨重塑的关键调节因子硬化素的表达。小鼠中 Fndc5 缺失通过抑制骨细胞骨质溶解和破骨细胞骨吸收来防止卵巢切除引起的骨小梁丢失。进一步的分析表明，鸢尾素治疗触发了细胞中的类整联蛋白信号传导，因为鸢尾素直接与其受体结合，特别是整联蛋白α-V/β-5复合物。鸢尾素与整联蛋白α-V复合物的相互作用涉及鸢尾素的RGD样环与整联蛋白α-V复合物的配体结合基序的结合。RGD 抑制肽的研究表明，鸢尾素作用于整联蛋白 α-V 家族，其中整联蛋白 α-V/β-5 对于骨细胞中的鸢尾素功能尤其重要。用重组鸢尾素治疗野生型小鼠表明，整联蛋白α-V复合物也充当脂肪组织中的鸢尾素受体并介导鸢尾素诱导的生热基因程序。
▼ 基因结构
Sims et al.（2000）确定了ITGAV基因的基因组结构。该基因包含 30 个外显子，跨越超过 93 kb 的基因组 DNA。
▼ 测绘
Sosnoski et al.（1988）通过体细胞杂交DNA的Southern印迹分析将VNRA基因分配给染色体2。Spurr和Rooke（1991）用同样的方法确认了该基因归属于染色体2。Fernandez-Ruiz等（1993）通过荧光原位杂交将VNRA基因归属于2q31-q32。另一个整联蛋白ITGA4（192975）定位到同一位置，可能有一组整联蛋白基因。通过BAC克隆内的物理定位，Sims等人（2000）将VNRA基因定位于2q31。
▼ 动物模型
由于Itgav -/- 小鼠死于血管和发育缺陷，Lacy-Hulbert等人（2007）产生了内皮细胞和造血细胞中缺乏Itgav的条件敲除菌株。从 12 周开始，这些小鼠的体重和身体状况开始下降，它们在中位年龄 44 周时死亡，通常伴有肠道急性收缩。肠道炎症仅限于结肠并导致溃疡。突变小鼠结肠中Cd4（186940）阳性/Cd25（IL2RA）减少50%；147730）-阳性/Foxp3（300292）-阳性调节性T细胞高于对照组。T 细胞、B 细胞或 T 细胞和 B 细胞均缺乏 Itgav 的小鼠不会患上结肠炎。然而，骨髓细胞（特别是树突状细胞）上缺乏 Itgav 的小鼠会出现结肠炎，凋亡细胞的清除能力受损，并且自身抗体增加，尤其是原肌球蛋白（参见 TPM1；191010）。Lacy-Hulbert等（2007）得出结论，α-V整联蛋白对于肠道免疫调节至关重要，而Itgav缺失会导致结肠炎、自身免疫和癌症。
