钙通道，电压相关，γ-2 子单元；CACN2

STARGAZIN, 小鼠, 同源
跨膜 AMPA 受体调节蛋白，γ-2
TARP-γ-2

HGNC 批准的基因符号：CACNG2

细胞遗传学定位：22q12.3 基因组坐标（GRCh38）：22:36,560,857-36,703,752（来自 NCBI）

▼ 说明

CACNG2 基因编码一种大脑特异性跨膜 AMPA 受体调节蛋白，可调节谷氨酸 AMPA 受体的运输和离子通道动力学。它也是神经元电压门控钙通道的假定子单元（Nissenbaum 等人总结，2010）。

▼ 克隆与表达

在stargazer 小鼠（见动物模型）中，Letts et al.（1998）描述了一种新的小鼠基因Cacng2，其表达被2 个stargazer 突变等位基因破坏。它编码一种 36-kD 的蛋白质，他们将其命名为 stargazin，其结构与骨骼肌电压门控钙通道的 γ 子单元相似（参见 CACNG1；114209）。Stargazin 是大脑特异性的，并且像其他神经元钙通道子单元一样，富含突触质膜。在体外，stargazin 会增加 α-1 A 类钙通道的稳态失活。与其他具有钙通道缺陷的老鼠缺失模型相比，观星者突变体中的预期效应，即不适当的钙离子进入，可能导致其更明显的癫痫表型。stargazer基因编码γ子单元的发现，完成了神经元钙通道主要子单元类型的鉴定，即α-1（CACNA1A）、α-2/δ（CACNA2D1；114204）, β（CACNB1; 114207）和γ，为了解这些通道在哺乳动物大脑中的功能以及它们如何在神经兴奋性障碍的治疗中发挥作用提供了新的机会。

Black and Lennon（1999）通过在EST数据库中搜索与小鼠Cacng2同源的序列，然后对小脑cDNA文库进行PCR，鉴定出编码人CACNG2的cDNA。推导的315个氨基酸的CACNG2跨膜蛋白与CACNG3（606403）和小鼠Cacng2有98%的相同性，但与CACNG1（114209）只有18%的相同性。

▼ 基因结构

Black and Lennon（1999）通过基因组序列分析确定CACNG2基因包含4个外显子，且第一个内含子较大。

▼ 测绘

Black and Lennon（1999）通过电子PCR将CACNG2基因定位到染色体22。Burgess et al.（2001）指出CACNG2基因定位到染色体22q13。

▼ 基因功能

Chen et al.（2000）发现stargazer是一种共济失调和癫痫突变体，其小脑颗粒细胞上缺乏功能性AMPA受体（见动物模型）。Stargazin 突变蛋白与 AMPA 受体子单元和突触 PDZ 蛋白相互作用，例如 PSD95（602887）。Chen et al.（2000）发现stargazin与AMPA受体子单元的相互作用对于将功能性受体递送至颗粒细胞表面膜至关重要，而其通过羧基末端PDZ结合与PSD95和相关PDZ蛋白结合域是将 AMPA 受体靶向突触所必需的。海马锥体细胞中缺乏 PDZ 结合结构域的突变型 stargazin 的表达会破坏突触 AMPA 受体，表明靶向 AMPA 受体的类似 stargazin 的机制可能广泛存在于中枢神经系统中。

AMPA 受体的突触运输由 stargazin 和同源跨膜 AMPA 受体调节蛋白（TARPs）控制。Tomita et al.（2004）发现TARPs在质膜上是稳定的，而AMPA受体以谷氨酸调节的方式内化。与 AMPA 受体的相互作用涉及 TARP 的细胞外和细胞内决定因素。与谷氨酸结合后，AMPA 受体与 TARP 分离。这不需要离子流或细胞内第二信使。Tomita等人（2004）得出结论，这种AMPA受体从TARPs解离的变构机制可能参与了突触可塑性中谷氨酸介导的受体内化。

Vandenberghe et al.（2005）在小鼠体内鉴定出 2 个 AMPA 受体群体：一种是含有 AMPA 受体调节蛋白 stargazin 的功能形式，另一种是缺乏 stargazin 的 apo 形式。他们得出的结论是，stargazin 是谷氨酸门控离子通道的辅助子单元。

Tomita et al.（2005）发现AMPA受体相互作用蛋白stargazin不仅介导AMPA受体运输，而且还通过减缓通道失活和脱敏来塑造突触反应。Stargazin 的细胞质尾决定受体运输，而胞外域控制通道特性。Stargazin 通过增加通道开放速率来改变 AMPA 受体动力学。破坏 Stargazin 胞外域与海马 AMPA 受体的相互作用会改变突触反应的形状，从而确立 Stargazin 在控制大脑突触传递功效方面的关键功能。

AMPA受体增强剂环噻嗪和4-[2-（苯磺酰氨基）乙硫基]-2,6二氟苯氧基乙酰胺分别显示出对谷氨酸受体子单元的“翻转”和“翻转”交替剪接形式的偏好。Tomita等人（2006）发现stargazin改变了这种药理学，并使Gria1的两种剪接形式在非洲爪蟾卵母细胞中表达后对两类增效剂敏感。Stargazin 还增强了 AMPA 受体增强剂对通道失活的作用。

Deng et al.（2006）表明MAGI2（606382）与stargazin在小鼠大脑皮层中发生共免疫沉淀。体外测定定位了与 stargazin 的 C 端 TTPV 基序和 MAGI2 的 PDZ 结构域的相互作用。stargazin 的表达以 TTPV 基序依赖性方式将 MAGI2 招募到转染的 HEK-293T 细胞的细胞膜和细胞-细胞接触位点。

▼ 分子遗传学

Hamdan et al.（2011）鉴定出CACNG2基因杂合错义突变（V143L；602911.0001）作为非综合征性智力障碍患者的新发事件（MRD10；614256）。

▼ 动物模型

Noebels et al.（1990）报道了一种自发隐性突变，stargazer（stg），它产生了一种癫痫表型，包括自发的、长时间的、普遍的棘波皮层放电和行为停止。还可能出现第二种复杂的癫痫发作模式，其特点是放电期间的运动。14 天龄时，stg/stg 小鼠可以通过体型缩小和轻度共济失调步态来识别。到 1 个月大时，在休息和运动过程中都会出现自发的异常头部运动，包括经常将头向后倾斜以向上凝视的特征行为。肌肉力量和张力不受影响。随着年龄的增长，摇头动作的频率稳步增加。雌性 stg/stg 小鼠具有生育能力，而雄性 stg/stg 小鼠不具有生育能力。连锁分析将 stg 突变对应到染色体 15。

失神癫痫发作（也称为小发作或棘波癫痫发作）仅与短暂的意识丧失有关。嗜睡、蹒跚和观星的老鼠突变体均表现出某种形式的与行为停滞相关的尖波放电，这是失神性癫痫的特征。摇摇晃晃和昏昏欲睡的突变体分别涉及神经元钙离子通道子单元Cacna1a（601011）和Cacnb4（601949）。Letts et al.（1998）确定，老鼠突变体stargazer是Cacng2基因纯合破坏的结果。

Devor 等人（2005）从亲本品系 C3H/HeN 和 C58/J 中产生了回交小鼠群体，这些小鼠使用神经瘤模型对神经性疼痛进行了表型分析，其中后爪完全去神经，并通过自切评分来监测疼痛。这是一种包括抓挠和咬麻木爪子的行为，显然是对不愉快的幻肢感觉的反应。Devor et al.（2005）在小鼠染色体15上发现了神经性疼痛QTL与25-cM间隔的联系，他们将其命名为Pain1。

Nissenbaum et al.（2010）在小鼠中完善了Pain1位点，并利用生物信息学和基因表达研究来鉴定与该区间内疼痛相关的候选基因。在所有小鼠品系神经损伤后，背根神经节中 Cacng2 的表达均显着下调，在那些具有高自切行为的品系中甚至进一步下调，这表明小鼠有更多的疼痛。然而，没有发现 SNP 改变了 Cacng2 的蛋白质序列，这表明涉及基因表达的变化，而不是基因产物结构的变化。对 Cacng2 亚形观星小鼠的详细研究表明，与杂合突变体或野生型小鼠相比，纯合突变体具有更高的自切得分。这些观察结果得到了电生理学研究的支持，该研究表明，与杂合子或野生型小鼠相比，纯合观星者突变体的脊髓神经中的梳理纤维的自发活动增加。

▼ 等位基因变异体（1个精选示例）：

.0001 智力发育障碍，常染色体显性遗传 10（1 名患者）

CACNG2、VAL143LEU

非综合征性智力障碍患者（MRD10；614256），Hamdan et al.（2011）在CACNG2基因的第427位核苷酸处发现了一个杂合的G-C颠换，导致密码子143（V143L）处的val-to-leu取代。在患者的父母或 285 个对照染色体中均未发现该突变。功能分析表明，V143L突变型stargazin在HEK293细胞中与GLUR1（138248）或GLUR2（138247）AMPA受体结合的能力显着降低。此外，与产生野生型蛋白的细胞相比，转染的海马神经元和产生突变型stargazin的HEK293细胞中GLUR1的细胞表面表达降低。