骨髓衰竭综合征 3；BMFS3
有证据表明骨髓衰竭综合征-3（BMFS3）是由染色体 5p13 上 DNAJC21 基因（617048）纯合突变引起的。
▼ 说明
骨髓衰竭综合征 3 是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是在儿童早期出现全血细胞减少症。患者可能有其他可变的非特异性躯体异常，包括生长不良、小头畸形和皮肤异常（Tummala 等人总结，2016）。
BMFS3 具有独特的表型，可能包括与 Shwachman-Diamond 综合征（SDS1；SDS1；260400），例如胰腺功能不全和身材矮小，以及先天性角化不良（参见例如DKCA1，127550），例如牙齿和头发异常以及端粒缩短。此外，部分患者可能出现关节和骨骼异常、发育受损和视网膜发育不良（D\'Amours et al., 2018 总结）。
关于BMFS遗传异质性的讨论，参见BMFS1（614675）。
▼ 临床特征
Tummala 等人（2016）报道了 4 名无血缘关系的儿童患有骨髓衰竭综合征。所有孩子都是近亲父母所生，没有人有这种疾病的家族史。从幼儿期开始，所有人都患有与外周血中所有细胞谱系减少相关的全身骨髓衰竭。其他特征包括子宫内生长障碍和/或身材矮小；2人患有小头畸形。三名患者有其他不同的异常，包括小牙、角化过度、视力不佳的视网膜营养不良、皮肤色素异常和吞咽困难伴口腔溃疡。一名患者在 12 岁时患上急性髓性白血病，表明该疾病与癌症易感性有关。患者细胞没有表现出染色体断裂增加，端粒长度在正常范围内。
Dhanraj 等人（2017）报道了来自 3 个无关家庭的 4 名患者患有骨髓衰竭综合征，提示为 Shwachman-Diamond 综合征。两个家庭分别是阿富汗血统和加拿大原住民血统的近亲，而第三个家庭则是印度血统。患者在婴儿期或幼儿期出现全血细胞减少和骨髓细胞减少。所有患者均患有胰腺外分泌功能障碍，血清胰腺酶水平降低，胰腺超声回声异常。其他特征包括生长不良、身材矮小、干骺端发育不良的证据以及不同程度的认知和/或运动发育受损。两名无关的患者患有视网膜营养不良，尽管一名患者患有另一种遗传缺陷（C2ORF71；613425），这可能有助于眼睛表型。2名患者接受了骨髓移植，但1名患者在移植后死亡。另一名患者在 18 个月大时因感染死亡；该患者的尸检显示胰腺萎缩，但内分泌组织得以保留。在 1 或 2 名患者中观察到的不太常见的特征包括癫痫、湿疹、轻度面部畸形和牙列异常。
D\'Amours et al.（2018）报告了另外 5 名 BMFS3 患者。所有患者均在婴儿期或幼儿期出现发育迟缓、出生后生长迟缓以及与骨髓衰竭相关的全血细胞减少症或再生障碍性贫血。其他特征包括身材矮小（-2 至 -4 SD）、整体发育迟缓、反复感染和外胚层异常，如细发、指甲发育不良、湿疹、色素斑、釉质生成不全、龋齿和小牙。部分患者出现视网膜异常、近视、散光、胰腺功能不全、肝硬化（1例）、隐睾、骨密度下降、骨骼异常，包括干骺端发育不良、11对肋骨、胸肌异常、先天性髋关节发育不良、关节过度活动等。3 名患者患有轻度听力障碍，3 名患者患有轻度进行性小头畸形。还注意到不同的畸形面部特征，包括下斜睑裂、内眦赘皮、距离过远和小颌畸形。一些患者的骨髓细胞减少随着年龄的增长而自发改善。与对照组相比，所有 4 名接受测试的患者的端粒都较短。D\'Amours 等人（2018）注意到多系统参与，为双等位基因 DNAJC21 突变患者提供了管理指南。
▼ 遗传
Tummala et al.（2016）报道的BMFS3在家系中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。
▼ 分子遗传学
Tummala等人（2016）在4名无血缘关系的BMFS3儿童中发现了DNAJC21基因的纯合突变（617048.0001-617048.0004）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。其中三个突变预计会导致蛋白质被截短并丧失功能；第四个是错义突变。1个截短突变（R173X；R173X）的体外功能表达研究 617048.0001）表明它不与60S核糖体成熟因子相互作用，与功能丧失一致。错义突变的研究（P32A；617048.0003）显示与HSPA8（600816）交互失败。与对照相比，来自 1 名截短突变患者（617048.0004）的 T 细胞在促有丝分裂刺激后表现出生长障碍，对放线菌素 D 的反应细胞活力降低，并且 rRNA 子单元水平降低。研究结果表明，突变导致核糖体生物合成 rRNA 缺陷。
Dhanraj et al.（2017）在来自3个不相关家族的4名BMFS3患者中鉴定出DNAJC21基因的纯合突变，其中包括无义突变（Q174X；617048.0005）和一个错义（K34E; 617048.0006）突变和基因内缺失。这些突变是通过全外显子组测序和纯合性图谱相结合发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。患者细胞的 DNAJC21 蛋白水平下降，与功能丧失一致。没有对变体进行额外的功能研究。
D\'Amours et al.（2018）在5名无关的BMFS3患者中，在DNAJC21基因中发现了相同的纯合K34E突变。没有对该变体进行功能研究。
