伴有或不伴有扩张型心肌病的心脏传导疾病；CCDD

有证据表明伴或不伴扩张型心肌病（CCDD）的心脏传导疾病是由染色体 1p31 上 TNNI3K 基因（613932）的杂合突变引起的。

▼ 临床特征

Theis等（2014）报道了一个德国血统的白种人家族，该家族3代7人均患有心脏传导疾病和房性快速性心律失常；有些还发展为扩张型心肌病（CMD）。先证者在 20 岁时出现室上性心动过速，超声心动图正常，有不明原因的左前束传导阻滞。一些亲属有明显的心律失常家族史，先证者的母亲和外祖母有慢性CMD和充血性心力衰竭，而一位姨妈则有不明原因的儿童期突然死亡。患者31岁时，动态心电图监测显示阵发性多灶性房性心动过速和频繁的室性早搏，超声心动图无异常。39岁时，他出现呼吸困难、左心室扩大、射血分数降低（45%）。心内膜心肌活检显示 CMD 的非特异性但典型的组织病理学特征，包括轻度局灶性肌细胞肥大和间质纤维化。先证者右心室心内膜心肌活检的超微结构分析显示，肌丝和线粒体存在不同程度的损失，一些线粒体表现出嵴结构紊乱，伴有空泡化和退行性改变。一些细胞核明显异常，并显示出许多无定形核内包涵体，并且在肌浆中观察到类似的包涵体，与明显的肌丝损失区域相关；此外，还观察到许多严重肿胀的线粒体。先证者接受 18 个月的药物治疗以实现逆转心室重构后，超声心动图显示他的 CMD 得到缓解。50岁时，他没有任何症状，射血分数为55%，但他的传导疾病已进展为双束传导阻滞。他有 5 名在世亲属患有希斯下传导疾病，并伴有不同程度的房性快速心律失常，包括心房颤动（AF）/扑动和异位/多灶性房性心动过速。在该家系的 3 名受影响儿童中，通过联合药物治疗和导管右心房病灶消融术成功抑制了心律失常。

Xi等（2015）报道了一个家族，其中3代以上5人患有心脏传导疾病，伴或不伴先天性交界性异位心动过速。先证者是一名男孩，3.5岁时因发热性疾病出现可变性房室传导阻滞（一级、二度和三度）以及左前束传导阻滞和右束支传导阻滞（RBBB）。他接受了心脏起搏器。随后他出现了临床交界性心动过速。他的外祖母在 5 岁时被诊断出 RBBB。他的母亲患有一度房室传导阻滞和非特异性心室内传导延迟。随后，她出现了症状性心悸和心电图特征，与典型的房室结折返性心动过速一致。先证者的双胞胎姐妹在出生后即出现快速交界性异位心动过速。两人均患有左前束阻滞和间歇性不完全性 RBBB。

Fan等（2018）报道了一个患有传导系统疾病和扩张型心肌病的3代中国家庭。这位26岁的男性先证者因运动中晕厥发作而引起关注；较早的晕厥发作发生在三年前。心电图（ECG）显示窦性心动过缓和心脏扩张。超声心动图证实左心室和左心房扩大，诊断为扩张型心肌病。先证者的祖父在睡眠中去世，死因不明，享年 42 岁。他的父亲患有左心室和心房扩张以及心脏传导缺陷。叔父30岁时有晕厥病史，左心房、心室扩张，心电图无异常。他的姑妈之前曾有过晕厥发作，但拒绝接受检查。

Podliesna 等人（2019）描述了来自 3 个不相关的多代大家族的 23 名患有室上性心动过速（SVT）、传导疾病和心肌病的个体，他们都具有相同的 TNNI3K 基因错义突变（参见分子遗传学）。症状包括心悸、晕厥和心脏骤停，通常与体力消耗有关。4 名患者发生室性快速心律失常或“心脏病发作”史和/或心脏骤停等危及生命的事件，其中 1 名患者（3-III.1）在 13 岁时在足球练习中心脏骤停后死亡。据报道，其他家庭成员也经历了不明原因的突然死亡。大多数受影响的个体表现出 SVT，包括通常为多灶性的房性心动过速、交界性心动过速、心房颤动和房室结折返性心动过速。2 例出现室性心动过速（VT），其中 1 例（3-III.7）需要复律以维持持续性 VT；电生理学（EP）研究认为该患者发生室性心动过速的机制与束支折返有关。20 名可获得数据的患者中有 5 名存在 CMD 病史或超声心动图左心室功能障碍证据，2 名患者怀疑有轻度右心室扩张和/或室壁变薄。14 名患者的基线心电图显示，大多数患者存在传导缺陷的证据，其中 9 名患者存在眼轴左偏，3 名患者存在临界或延长的 PR 间期（200 至 220 ms），2 名患者存在临界或延长的 QRS 持续时间（118）至 120 毫秒）。6 名可获得数据的患者中有 5 名（83%）出现 HV 间期延长（60-78 ms），其中 1 名患者在 EP 研究中显示分段分裂希氏电图。此外，有心电图数据的 14 名受影响个体中的 7 名也表现出 QTc 间期的临界或显着延长（459 至 526 毫秒）。

▼ 遗传

Theis等（2014）报道的CCDD在家族中的遗传模式与常染色体显性遗传一致。

▼ 测绘

Theis et al.（2014）对一个患有心脏传导疾病（伴或不伴扩张型心肌病）的家系进行了全基因组基因分型和连锁分析。作者在染色体 13q12 和 1p36.1-p31 上绘制了 2 个同样合理的疾病基因位点，两个位点的峰值 lod 得分均为 2.4。单倍型的构建揭示了与 13q12 处的 10-Mb 区域和 1p36.1-p31 处的 57-Mb 区域的连锁。

▼ 分子遗传学

Theis等人（2014）对一个患有心脏传导疾病（伴或不伴扩张型心肌病）的德国血统白种人家族进行全外显子组测序，发现TNNI3K基因杂合错义突变（G526D；613932.0001）在染色体 1p31 上。该突变随家族中的疾病而分离，并且在公开数据库中的 7,600 多个外显子组/基因组中未发现。对 125 名患有家族性 CMD 或 AF 的无关先证者以及 40 名患有散发性 CMD 或心脏传导疾病的个体进行 TNNI3K 基因筛查，未发现致病性变异。

Xi等（2015）通过对一个心脏传导系统疾病3代家系进行全外显子组测序，发现TNNI3K基因杂合错义突变（T539A；613932.0002）。该突变经桑格测序证实，并与家族中的疾病分离。Xi et al.（2015）指出，T539 残基已被证明是控制激酶活性和选择性激酶抑制剂配体结合袋可及性的关键。

Fan等人（2018）通过对一个患有心脏传导疾病和扩张型心肌病的3代中国家庭进行全外显子组测序，发现了TNNI3K基因中的杂合剪接位点突变（613932.0003）。该突变通过桑格测序得到证实，并与家族中的疾病分离。在千人基因组计划或dbSNP（build 132）数据库或200个健康的本地对照中未发现该突变。实时 qPCR 分析显示，与对照相比，TNNI3K mRNA 表达减少约 61%，与无义介导的衰减一致。

Podliesna 等人（2019）在来自 3 个不相关的 CCDD 多代大家族的所有 23 名受影响个体中，鉴定出 TNNI3K 基因（E768K；E768K；613932.0004）。目前还没有 3 名 E768K 变体检测呈阳性的家庭成员或 1 名专性携带者的临床信息。