长 QT 综合征 1; LQT1

沃德-罗马综合症；WRS
罗马沃德综合症; RWS
心室颤动伴 QT 间期延长

此条目中代表的其他实体：

长 QT 综合征 1/2，双基因，包括在内；LQT1/2，DIGENIC，包含
长 QT 综合征 1，获得性、易感性，包括

长 QT 综合征-1（LQT1）是由 KQT 样电压门控钾通道-1 基因（KCNQ1；KCNQ1；607542）在染色体 11p15 上。

双基因遗传也有报道；参见分子遗传学。

▼ 说明

先天性长QT综合征的心电图特征是QT间期延长和多形性室性心律失常（尖端扭转型室性心动过速）。这些心律失常可能导致反复晕厥、癫痫发作或猝死（Jongbloed et al., 1999）。

已经描述了一种尖端扭转型室性心动过速，其中第一搏动具有短耦合间隔（613600）。

长QT综合征的遗传异质性

其他形式的 LQT 综合征（LQTS）有 LQT2（613688），由 KCNH2 基因突变（152427）引起；LQT3（603830），由SCN5A基因（600163）突变引起；LQT4（见600919），由ANK2基因（106410）突变引起；LQT5（613695），由KCNE1基因（176261）突变引起；LQT6（613693），由KCNE2基因（603796）突变引起；LQT7（Andersen心律失常性周期性麻痹，170390），由KCNJ2基因（600681）突变引起；LQT8（618447），由CACNA1C基因（114205）突变引起；LQT9（611818），由CAV3基因（601253）突变引起；LQT10（611819），由SCN4B基因（608256）突变引起；LQT11（611820），由AKAP9基因（604001）突变引起；LQT12（612955），由SNTA1基因（601017）突变引起；LQT13（613485），由KCNJ5基因（600734）突变引起；LQT14（616247），由CALM1基因（114180）突变引起，LQT15（616249），由CALM2基因（114182）突变引起；和LQT16（618782），由CALM3基因（114183）突变引起。

在一个离子通道基因中发现突变的 LQTS 患者中，大约 10% 在同一基因或另一个离子通道基因中携带第二个突变（Tester 等，2005）。

Giudicesi和Ackerman（2016）综述了Ca（2+）循环在心脏复极和长QT相关心律失常发病机制中的作用。

▼ 临床特征

Ward（1964）观察到一对兄妹因心室颤动而出现晕厥，其静息心电图显示QT间期异常延长。母亲虽然没有症状，但 QT 间期也延长。她的姐姐曾因晕厥发作而去世，年仅 30 岁。耳聋不是一个特征，使得这种疾病与 Jervell 和 Lange-Nielsen 描述的隐性遗传综合征（JLNS; 见220400）。Romano et al.（1963）、Romano（1965）、Barlow et al.（1964）和Garza et al.（1970）报道了涉及多代的类似家庭。Hashiba（1978）得出结论，在日本女性比男性受影响更严重。（正如后来指出的，Moss et al.（1991）发现，在多重家庭中，69%的先证者是女性，平均比其他受影响成员年轻Gamstorp et al.（1964）报道了一个QT间期延长、心律失常但不伴有耳聋的家系；受影响的成员患有低钾血症，服用钾肥后受益。

Vincent（1986）发现患有WRS的新生儿和3岁以下儿童的静息心率明显减慢，但年龄较大的儿童和成人则没有这种情况。他将这些数据解释为与右侧交感神经缺陷相一致，表现为早年心率较慢，此时交感神经张力较高，有助于静息心率，但对于静息心率主要受副交感神经控制的老年人来说则不然。Bonduelle（1993）提出，子宫内死亡是某些家庭中Ward-Romano综合征的表现。

Moss等人（1991）前瞻性地调查了来自328个家庭的3,343名个体的临床特征和长期病程，其中一名或多名成员被确定患有LQT。328名先证者首次接触时年龄较小（21+/-15岁），女性比例较高（69%），入组前晕厥或复苏后心脏骤停的频率较高（80%），先天性耳聋（7 %），静息心率低于 60 次/分钟（31%），并且比其他受影响和未受影响的家庭成员有室性快速心律失常病史（47%）。心律失常性晕厥通常与急性身体、情绪或听觉唤醒有关。晕厥发作经常被误解为癫痫发作。到 12 岁时，50% 的先证者至少经历过一次晕厥发作或死亡。

Gohl等人（1991）通过使用I-123-MIBG（去甲肾上腺素和胍乙啶的类似物）对传出心脏交感神经支配的闪烁显像显示来测试交感神经失衡的假设。单光子发射计算机断层扫描（SPECT）是扫描方法。对健康志愿者的所有扫描均显示示踪剂摄取均匀，有时心尖部的活动略有减少。所有 5 名 QT 间期延长的患者以及所有患有至少一次尖端扭转型室性心动过速、心室颤动或晕厥的患者均减少或消除了左心室下室和下室间隔部分的 MIBG 摄取。他们将此称为先天性心肌交感神经失调（CMSD）。一名没有症状或 QT 间期延长的女性显示 MIBG SPECT 异常，与她女儿的情况相似，她的女儿确实患有有症状的 LQT。一名患有心室颤动但没有 LQT 的男性表现出 CMSD，其 CMSD 与其父亲相似，他的父亲有 LQT，但没有任何症状。MIBG SPECT 正常的所有家庭成员均未出现 LQT 或症状。

Pacia等（1994）报道了2例表现为癫痫的LQT病例，并在文献中发现了另外8例。

Vincent等人（1992）获得了199名LQT家庭成员的病史和心电图。通过遗传连锁分析区分LQT基因携带者（83名受试者）和非携带者（116名受试者）。长QT基因携带者52例（63%）有晕厥病史，4例（5%）有猝死史。基因携带者心率校正的QT间期范围为0.41至0.59秒（平均0.49）。非载波的值范围为 0.38 至 0.47 秒（平均 0.42）。尽管平均而言，携带者的 QT 间期较长，但两组之间存在很大的重叠。使用定向 QT 间期大于 0.44 秒作为诊断标准导致 199 名家庭成员中有 22 人被错误分类（11%）。男性的校正 QT 间期为 0.47 秒或更长，女性为 0.48 秒或更长，这完全可以预测，但会导致 40% 的男性和 20% 的女性出现假阴性诊断。Vincent et al.（1992）的结论是，QT间期不能作为准确诊断的依据，只要有可能，应使用DNA标记来获得可靠的诊断。

Ohkuchi 等人（1999）描述了一个胎儿表现出短暂的（最多 30 秒长）、反复发作的快速心律失常（每分钟 240 次）。该婴儿在妊娠 36 周出生，表现出 QT 间期明显延长以及短暂、反复发作的多形性室性心动过速。对显示胎儿心脏运动的录像带进行回顾性分析表明，出生前就存在房室分离，因此胎儿快速心律失常是由室性心动过速引起的。

患有长 QT 综合征的女性过多是众所周知的。女性的 QT 间期较长，即使是 LQTS，这可能会导致该组的诊断率出现偏差。探讨LQTS基因突变携带者（KVLQT1（KCNQ1, 607542））可能存在的与年龄和性别相关的表型差异；HERG（KCNH2, 152427）和SCN5A, 600163），Locati et al.（1998）分析了国际LQTS登记处的479名先证者（335名女性和144名男性）的数据。首次心脏事件（定义为晕厥、非致命性心脏骤停或 40 岁之前不明原因的突然死亡）在男性中发生的时间明显更早。在 69 名 KVLQT1 突变携带者中，这种效应更为明显，所有首次心脏事件都发生在男性青春期之前。女性青春期后的累积风险持续存在。Locati等人（1998）提出，这种明显的年龄和性别相关现象将年轻的男性基因携带者置于高危类别，所有女性基因携带者都应考虑进行长期预防性治疗。

Imboden et al.（2006）研究了484个I型疾病核心家系（LQT1由于KCNQ1基因突变）和269个II型疾病核心家系（LQT2（613688）中长QT综合征突变等位基因的分布。由于 KCNH2 基因突变；152427）。在 LQT1 女性携带者或 LQT2 男性和女性携带者的后代中，未观察到经典孟德尔遗传比率。在1534名后代中，受遗传影响的后代比例显着高于孟德尔遗传预期：870人为突变携带者（57%），664人为非突变携带者（43%）（P小于0.001）。在870名携带者中，长QT综合征等位基因更容易遗传给女性后代（476；55%）比雄性后代（394；45%）（P = 0.005）。还观察到长 QT 综合征向女儿的母亲遗传增加，这可能导致常染色体显性长 QT 综合征女性患者过多。

Priori等人（1999）确定了9个家庭，每个家庭都有一个“散发”的LQTS病例，即只有先证者在临床上被诊断为患有LQTS。6名先证者有晕厥症状，2名无症状，常规检查时发现QT间期延长，1名先证者无症状，但在她哥哥游泳时猝死后检查时显示QT间期延长。5 例在 HERG 中发生突变（4 例错义，1 例无义），4 例在 KCNQ1 中发生错义突变。其中四个突变是从头发生的；在其余的家族中，至少发现了 1 个沉默基因携带者，因此外显率估计为 25%。这与普遍认为 LQTS 基因突变的外显率可能达到 90% 或更高的观点形成鲜明对比。这项研究强调了检测此类沉默基因携带者的重要性，因为如果接触阻断钾通道的药物，它们就有发生尖端扭转型室性心动过速的风险。此外，作者指出，仅凭临床理由不能可靠地排除携带者状态。

Kukolich等（1977）在26名婴儿猝死综合症（SIDS）患者的108名一级亲属中发现QT间期均正常。因此，他们无法证实沃德-罗马诺综合征是大部分 SIDS 病例的基础这一观点。另一方面，Schwartz等（1998）认为QT间期延长与婴儿猝死综合征之间存在关系。这项研究的结论和基于此的建议受到了多重批评，正如其他文章所评论的那样（272120）。

▼ 临床管理

使用普萘洛尔进行β-肾上腺素能阻滞可以预防室性心律失常（Gale et al., 1970）。

Mitsutake等人（1981）发现，Valsalva动作使患有这种疾病的患者的QT间期比对照组更长，并且可能导致发作患者出现T波交替和短时室性心动过速。普萘洛尔抑制了瓦尔萨尔瓦动作的这种作用，因此可用于评估室性快速心律失常的风险和药物治疗的疗效。在一个非家族性病例中，Moss 和 McDonald（1971）观察到心脏交感神经去神经术的益处。恒星切除术也可能有价值（Moss and Schwartz, 1979）。

沃德-罗马诺综合征以及获得性 QT 间期延长导致晕厥和猝死的常见原因是一种特殊的心律失常，称为多形性室性心动过速，或称为尖端扭转型室性心动过速（意思是“点的转折”）。 ' 暗指交替正负的主要 QRS 波群）。继发性尖端扭转型室速由多种药物和颅内疾病（如蛛网膜下腔出血）引起。刺激左侧星状神经节会导致 QT 间期延长，而消融则会导致 QT 间期缩短。这些应用于右侧星状神经节的手术会产生相反的效果。左星状神经节阻滞或消融已用于治疗长 QT 综合征。自动植入式除颤器对于因长 QT 综合征而导致频繁室性心律失常的患者非常有用。

Di Segni et al.（1980）报告了一例先天性 LQT 患者，该患者在出生后第三天就发现反复出现扭转型室速。唯一有效的药物治疗是持续输注异丙肾上腺素。19 天时植入带有心外膜导线的永久起搏器。起搏缩短了QT间期，所有心律失常逐渐被抑制。Klein 等人（1996）报告说，孩子在接下来的 12 年里茁壮成长并且没有任何症状；然而，尝试将心率降低至 110 次/分钟以下的水平总是会导致 QT 间期立即延长，并随后出现扭转型室速。此外，长时间的快速起搏导致进行性左心室扩张和弥漫性运动功能减退。因此，12岁时需要进行原位心脏移植。

Shimizu et al.（1998）研究了 6 名已知 KVLQT1 突变的患者。其中五人有压力性晕厥病史，其中一人偶尔出现心悸。其中四人记录了尖端扭转型室性心动过速的发作。选择了八名患有沃尔夫-帕金森-怀特综合征的对照患者。静脉输注肾上腺素会导致 LQT1 患者的 QT 间期延长、早期后除极现象和室性早搏，但对照组则不会。联合输注药物尼可地尔改善了这些复极异常。作者评论说，尼可地尔通过不同于 KVLQT1 通道的离子通道增加外向细胞钾电流，可能在 LQT1 患者的未来治疗中发挥作用。目前尚不清楚尼可地尔是否比传统的 β 受体阻滞剂治疗有任何益处。

对于在分子水平上定义的 LQT 形式，Wang 等人（1996）指出，这些信息可能有助于设计治疗方法。例如，SCN5A基因（600163）突变引起的钠通道异常导致的LQT3型可以用钠通道阻滞剂治疗，而KCNH2（152427）和KVLQT1基因突变引起的LQT1和LQT2型分别可以治疗。，应该对打开钾通道的药物有反应。

Itoh等人（2001）在一项回顾性研究中发现，携带KCNQ1基因突变的患者对β-肾上腺素能阻断剂的反应比携带KCNH2基因突变的患者更好（13例中的12例 vs 5例中的1例；p = 0.0077，Fisher 精确检验）。作者表示，这是基因诊断在指导患有异质遗传病因疾病的患者选择适当疗法方面的力量的一个很好的例子。

Miller等（2001）评估了Ackerman等（1998）最初研究的LQT1家族中ECG筛查长QT综合征的价值，该家族中有10名F339del突变（607542.0018）携带者和13名非携带者。使用大于或等于 460 毫秒的 QTc 作为诊断截止值，识别高危个体的阳性和阴性预测值为 100%。尽管如此，计算机生成的心电图诊断解释错误地对 23 个家庭成员中的 6 个进行了分类，并且一半的突变阳性家庭成员收到了“正常心电图”的诊断解释。 Miller 等人（2001）得出的结论是，依赖计算机仅凭心电图诊断解释无法识别许多高危家庭成员。

Brink等人（2005）研究了南非南非荷兰语起源的LQTS创建人群（SA-A341V）（de Jager等人，1996），其中有166个KCNQ1基因A341V突变携带者（607542.0010；参见分子遗传学）。功能分析表明，A341V突变体使野生型通道复极化电流I（Ks）的幅度降低了约50%。在南非队列中，静息心率大于 73 bpm 的患者发生心脏事件的风险较高，而 QTc 小于 500 毫秒的患者，心脏事件风险与心率之间存在线性相关。Brink 等人（2005）得出结论，心率对心脏事件的风险起着重要的调节作用，并且这种致心律失常作用在 QT 间期中度延长（但不是过度延长）的情况下会加剧。Brink 等（2005）提出，心率（HR）增加时 I（Ks）的激活对于心动过速期间 QT 间期适应至关重要，部分解释了 β 受体阻滞剂治疗 LQT1 患者的高效，因为 β 受体阻滞剂药剂不仅作用于触发器，还通过改变 HR 作用于底物。据报道，服用β受体阻滞剂的LQT1患者心脏骤停和猝死的长期综合发生率约为1%（Vincent et al., 2009；Priori 等，2004）。

▼ 测绘

在一个估计有 400 多人受影响的家庭中，Keating 等人（1991）观察到 LQT 表型与位于染色体 11 短臂上的 HRAS 基因（190020）之间没有重组。HRAS 的基本原理为Keating等人（1991）指出ras蛋白与G蛋白的相似性，G蛋白调节心肌和心脏起搏器离子通道，这是突变位点的候选基因。生理数据显示p21 ras蛋白和GAP（鸟苷三磷酸酶激活蛋白）；139150）调节心脏钾通道。在对另外6个与LQT无关的家族的进一步研究中，Keating等人（1991）再次发现与HRAS“完全连锁”；这些家族的 LOD 得分为 5.25，重组分数为 0.0。通过对HRAS基因的完整测序，Keating（1993）可能排除了该基因作为突变位点。Roy等人（1994）提出的证据表明HRAS并不位于含有LQT基因的区域，并且LQT在11p15.5中比以前认为的更着丝粒。

Kerem 等人（1992）的研究表明存在不止一种 LQT 遗传形式，该研究排除了来自突尼斯附近杰尔巴岛、后来居住在以色列的一个非常大的受影响犹太家庭与 HRAS1 的联系；参见 Benhorin 等人（1993）。Curran et al.（1993）同样发现了遗传异质性的迹象；2个家族中排除了与HRAS1和MUC2（158370）的连锁。Jiang等人（1994）明确建立了遗传异质性，他们在9个家系中发现了与染色体7标记D7S483的连锁，其组合对数得分为19.41，在3个家系中发现了与染色体3标记D3S1100的连锁，其组合对数得分为19.41。综合对数值为 6.72。这些发现将主要的LQT基因定位于7q35-q36（LQT2; 613688）和3p24-p21（LQT3；603830）。然而，在 3 个家族中，与染色体 3、7 和 11 上的基因座连锁被排除，表明存在额外的异质性。在台湾，Ko 等人（1994）排除了中国家庭中与 11p15.5 标记的连锁。Tanaka等人（1994）在对13个日本家庭的研究过程中发现了遗传异质性的证据，使得11p15.5标记在大多数情况下不适合进行遗传诊断。Towbin et al.（1994）在 23 个家族中的 15 个家族中发现了 11p15.5 上与 HRAS1 的连锁；在其余 8 个 lod 评分为负的家族中，有 4 个被明确排除与 HRAS1 连锁。

Dausse等人（1995）通过使用更广泛的标记重新调整了LQT1基因在11p15上的定位。

▼ 分子遗传学

Wang等（1996）在16个长QT综合征家系的受影响成员中发现了KVLQT1基因的杂合突变，包括3-bp缺失（607542.0001）和10个不同的错义突变（607542.0002-607542.0011）。

De Jager等人（1996）重新研究了Wang等人（1996）先前报道的4个北欧南非荷兰语血统的南非家族（指定为谱系161、162、163和164），其中受影响的个体是杂合子KCNA1基因中的A341V替换（607542.0010）。在第五个具有 LQT 的南非荷兰语家族（谱系 166）的受影响成员中发现了相同突变的杂合性，并且单倍型重建显示所有 5 个家族共享共同的单倍型，表明创始人效应。对两个最大家系的临床分析显示，162家系的症状发病年龄较早，无症状携带者较少，每人晕厥发作次数较多，并且突变携带者和非携带者的QTc间期范围和平均值均显着较长，与家族161相比。De Jager等（1996）提出，临床症状谱的这些差异可能反映了不同调节环境或遗传背景对同一突变等位基因表达的影响。

AKAP9 基因变异的修饰效应

南非荷兰语起源群体的 349 名成员患有长 QT 综合征（LQT1; 192500），其中 168 人在 KCNQ1 基因中携带同源 A341V 突变（607542.0010），de Villiers 等人（2014）对 AKAP9 基因（604001）中的 4 个 SNP 进行了基因分型，发现某些等位基因之间存在统计学上显着的关联，基因型、单倍型和表型特征，例如 QTc 间期长度、心脏事件风险和/或疾病严重程度。De Villiers et al.（2014）指出，这些结果清楚地表明AKAP9有助于LQTS表型变异；然而，作者指出，由于这些 SNP 位于基因的内含子区域，与 SNP 连锁不平衡的功能或调控变异可能是造成修饰效应的原因。

Russell等人（1996）利用SSCP分析筛选了2个大和9个小LQT家族的KVLQT1钾通道基因突变。他们在两个不相关的家族中发现了 KVLQT1 基因的一个突变（607542.0012），并在第三个家族中发现了另一个突变（607542.0010），该突变导致未受影响父母的同卵双胞胎后代自发发生 LQT。

Priori 等人（1999，1999）对长 QT 综合征的遗传和分子基础进行了全面的回顾。

Splawski et al.（2000）对262名无血缘关系的LQT综合征个体进行了5个定义基因（KCNQ1；KCNQ1；KCNH2; SCN5A；KCNE1, 176261; KCNE2, 603796）并在 177 个人（68%）中鉴定出突变。KCNQ1和KCNH2占突变的87%（分别为42%和45%），SCN5A、KCNE1和KCNE2占剩余的13%（分别为8%、3%和2%）。

Gouas 等（2005）从 2008 名健康个体的队列中分析了 200 名 QTc 间期最短的个体和 198 名 QTc 间期最长的个体，比较了心脏多态性的等位基因、基因型和单倍型频率。离子通道基因（KCNQ1 10 个 SNP、KCNE1 2 个、SCN5A 4 个、KCNH2 1 个）在两组之间存在差异。基于观察到的差异，Gouas 等人（2005）提出，位于这些基因中的遗传决定因素影响健康个体的 QTc 长度，并且可能代表心血管疾病患者心律失常或心源性猝死的危险因素。

Napolitano等（2005）对430名连续LQT综合征患者进行了KCNQ1、KCNH2、SCN5A、KCNE1和KCNE2基因筛查，并在310名患者（72%）中鉴定出235种不同的突变，其中49%的患者存在KCNQ1突变，KCNH2 中为 39%，SCN5A 中为 10%，KCNE1 中为 1.7%，KCNE2 中为 0.7%。14名（4.5%）患者携带超过1个基因突变。58% 的先证者在 KCNQ1、KCNH2 和 SCN5A 基因的 64 个密码子中携带非私人突变；对 75 名先证者的前瞻性队列筛查证实了这些密码子发生突变（52%）。

Arbor等人（2008）在不列颠哥伦比亚省北部的原住民社区中发现了KCNQ1基因中的错义突变（607542.0040），导致长QT综合征-1。

Johnson 等人（2008）在已知携带 LQTS 基因突变的 2 个孤立的 LQT 患者队列中寻找有记录的心房颤动（AF）病史。总体而言，457 名患者中有 8 名（1.7%）有早发性房颤：211 名 LQT1 患者中有 5 名（2.4%）有房颤（ATFB3；607554），相比之下，174 名 LQT2 患者中为 0 名，59 名 LQT3 患者中为 1 名（1.7%），1 名 Andersen-Tawil 综合征患者（170390 名）中为 1 名，34 名多重突变患者中为 1 名（2.9%）。Johnson等人（2008）指出，与0.1%的背景患病率相比，在近2%的LQTS突变阳性患者中观察到早发性房颤，并得出结论，房颤应被视为一种罕见但可能的LQT-相关的心律失常。

获得性长QT综合征

在一位服用多非利特药物期间出现 QT 间期延长和尖端扭转型室性心动过速的患者中，Yang 等人（2002）鉴定出 KCNQ1 基因（R583C；R583C；607542.0031）。突变蛋白的体外表达研究证实钾电流显着降低，表明 R583C 突变是患者对多非利特反应的原因。

双基因遗传

Berthet等人（1999）研究了一个患有LQTS的比利时大家庭，其中3名受影响姐妹的父母都有长QT间期和猝死家族史。使用微卫星标记的单倍型分析揭示了父亲和 2 个严重受影响的女儿中与 LQT1 的连锁，以及母亲、这两个女儿、另一个受影响较轻的女儿和一个孙子中与 LQT2 的连锁。在受影响最严重的两姐妹中，她们需要多种药物治疗、心脏交感神经切除术和植入起搏器来控制症状，Berthet et al.（1999）鉴定出双等位基因突变：KCNQ1 基因中的错义突变（A341E；A341E）。607542.0009）以及KCNH2基因剪接位点突变（2592+1G-A；152427.0019）。父亲、他的两个兄弟和一个侄女都是 KCNQ1 中 A341E 突变的杂合子；母亲、病情较轻的妹妹和孙子的 KCNH2 剪接位点突变为杂合子。在 2 名未受影响的同胞或其他未受影响的家庭成员中均未发现突变。Berthet et al.（1999）指出，这是长QT综合征双杂合性的首次描述。

Tester等（2005）分析了541名连续的无关LQT综合征患者的5个LQTS相关心通道基因（平均QTc，482 ms）。在272名（50%）患者中，他们鉴定出了211个不同的致病突变，其中KCNQ1有88个，KCNH2有89个，SCN5A有32个，KCNE1和KCNE2各有1个。1,400 多个参考等位基因中不存在被认为致病的突变。突变阳性患者中，29例（11%）存在2个引起LQTS的突变，其中16例（8%）存在2个不同的LQTS基因（双等位双基因）。Tester et al.（2005）指出，患有多种突变的患者在诊断时年龄较小，但他们没有发现与突变位置或类型相关的任何基因型/表型相关性。

Millat等（2006）在44例无关的LQT综合征患者中使用DHLP色谱法分析了KCNQ1、KCNH2、SCN5A、KCNE1和KCNE2基因的突变和SNP。大多数患者（84%）表现出复杂的分子模式，在多个 LQTS 基因中发现与 1 个或多个 SNP 相关的突变；其中4名患者还存在不同LQTS基因的第二次突变（双等位双基因遗传；参见 607542.0038、607542.0039、152427.0023 和 600163.0007）。Millat et al.（2006）建议，由于双杂合性似乎比预期更常见，因此即使在鉴定出单个突变后，也应对所有 LQTS 相关基因进行分子诊断。

关联待确认

有关 LQT 与 KCNE3 基因突变之间可能关联的讨论，请参阅 604433。

▼ 基因型/表型相关性

Zareba等人（1998）在一项大型合作研究中证明，长QT综合征的基因型影响临床病程。LQT1 或 LQT2 基因座突变的受试者发生心脏事件（晕厥、心脏骤停或猝死）的风险显着高于 LQT3 基因座突变的受试者。尽管无论基因型如何，累积死亡率都相似，但 LQT3 基因座突变的家族中致命的心脏事件百分比显着更高。在这项大型研究中，112 名患者在 LQT1 基因座发生突变，72 名患者在 LQT2 基因座发生突变，62 名患者在 LQT3 基因座发生突变。因此，矛盾的是，LQT3 中心脏事件发生的频率较低，但致命的可能性更大。具有 LQT3 突变的家庭在心脏事件中死亡的可能性为 20%，而具有 LQT1 或 LQT2 突变的家庭则为 4%。

Kimbrough et al.（2001）报告了对211名LQT综合征先证者和791名一级亲属的研究结果。他们发现先证者疾病的临床严重程度并不能作为父母或同胞疾病状况的有用指标。

Priori 等人（2003）根据基因型，结合性别和 QT 间期长度等其他临床变量，对来自 193 个连续基因型 LQTS 家族的 647 名患者进行了风险分层，其中 386 名患者携带 LQT1 基因座突变，206 名患者携带 LQT1 突变。 LQT2 基因座有一个突变，LQT3 基因座有 55 个突变。首次心脏事件的累积概率，定义为 40 岁之前和开始治疗之前发生晕厥、心脏骤停或猝死，根据基因型、性别和针对心脏校正的 QT 间期确定率（QTc）。在每种基因型中，Priori 等人（2003）还评估了由性别和 QTc（小于 500 ms 和 500 ms 或以上）组合得出的 4 个类别的风险。他们发现，在 40 岁之前和开始治疗之前，LQT1 基因座突变的患者（30%）首次心脏事件的发生率低于 LQT2 或 LQT3 基因座突变的患者。分别为 46% 和 42%）。多变量分析表明，遗传位点和 QTc（而非性别）是风险的孤立预测因子。对于 LQT1 或 LQT2 基因座突变的患者，QTc 是风险的孤立预测因子，但对于 LQT3 基因座突变的患者则不然。在LQT3基因座突变的患者中，性别是事件的孤立预测因素，即男性患者比女性患者更早出现症状，即使他们的QTc低于500毫秒；然而，作者指出，由于该群体规模相对较小，因此在得出结论时需要谨慎。Vincent（2003）指出，即使Priori等人（2003）做出了重要工作，风险预测仍然很困难，他用几个案例来说明这一点。一名携带 LQT1 基因型的 13 岁男孩在跑步时突然死亡，之前没有任何症状。作为家庭筛查的一部分，两周前获得的他的心电图正常，QTc 为 450 毫秒。一名携带LQT2基因型的20岁女性在睡梦中死亡；她的心电图显示正常，QTc 为 460 毫秒。

Westenskow et al.（2004）分析了252名长QT综合征先证者的KCNQ1、KCNH2、SCN5A、KCNE1和KCNE2基因，鉴定出19名LQTS基因双等位基因突变，其中18名是复合杂合（单基因）或双杂合（双基因）和1是纯合的。他们还鉴定出 1 名患者具有三基因双基因突变（参见 152427.0021）。与具有1个或无已知突变的先证者相比，具有2个突变的先证者的QTc间期更长（p小于0.001），并且发生心脏骤停的可能性高3.5倍（p小于0.01）。所有 20 名携带 2 种突变的先证者都经历过心脏事件。Westenskow et al.（2004）得出结论，双等位基因单基因或双基因突变（作者称之为“复合突变”）会导致严重的表型，并且在长QT综合征中相对常见。作者指出，这些发现支持心律失常风险作为多重打击过程的概念，并表明基因型可用于预测风险。

Brink等人（2005）研究了一个LQTS创建群体（SA-A341V），该群体由22个明显无关的南非南非荷兰语血统组成，其中包括Wang之前报道的编号为161、162、163、164和166的LQTS谱系et al.（1996）和 de Jager et al.（1996），均可以追溯到一对荷兰和法国胡格诺派混血的创始夫妇，他们于大约 1730 年结婚。在 166 名 KCNQ1 基因 A341V 突变携带者中（607542.0010）），131 例（79%）有症状，首次发生心脏事件的中位年龄为 6 ，23 例（14%）在 20 岁之前发生心源性猝死。突变携带者的QTc值范围较广，从406ms到676ms，其中12%的QTc值正常（440ms以下）；有症状个体的 QTc 比无症状个体更长。在控制其他协变量后，500 毫秒或更高的 QTc 和 73 bpm 或更高的心率都是发生心脏事件的重要危险因素。Brink et al.（2005）将Afrikaner患者与一般LQT1人群（Priori et al., 2003）进行比较，发现SA-A341V组表现出明显更严重的疾病形式，发病年龄更早，发病时间更长。 QTc 间期，以及 20 岁时首次心脏事件的发生率增加。CHO细胞中的功能分析表明，A341V突变体的共表达使野生型通道复极电流I（Ks）的幅度降低了约50%，表明该突变发挥了显性失活效应。Brink et al.（2005）指出，这种对 I（Ks）的影响，在心率增加时激活，对于心动过速期间的 QT 间期适应至关重要，这可能解释了为什么 LQT1 患者中 79% 的致命性心律失常发作带有损害 I 的突变。 Ks）发生在运动过程中。相比之下，LQT2 和 LQT3 患者的大多数致命事件分别发生在惊吓反应期间以及休息或睡眠期间。

▼ 命名法

许多人，例如Martini（1998）指出，该综合征应称为Romano-Ward综合征，因为Romano等（1963）比Ward（1964）早一年描述了该综合征。

▼ 历史

Itoh等人（1982）报道了一个家族，其中10名Ward-Romano综合征患者具有相同的HLA单倍型，并提出染色体6基因可能导致该疾病。Weitkamp 和 Moss（1985）对 Itoh 家族和他们研究的第二个家族进行了 lod 得分分析，得出在 θ 0.04 和 0.05 时最大 lod 得分为 3.68。单一重组体在由基因座HLA-A、-B、-C和-DR以及GLO基因座划分的区域内没有显示重组的证据。因此，LQT 基因座被认为位于 6p 上的 HLA-A:GLO 片段之外。Melki 等人（1987）提供了进一步的数据证实与 HLA 的联系。然而，对患有长QT综合征的亲属的HLA单倍型分析迫使Weitkamp等人（1989）得出结论，LQT基因座实际上与HLA无关。Giuffre et al.（1990）和Keating et al.（1991）也排除了与HLA的联系。

Weitkamp 等人（1994）对受影响的谱系成员之间的 HLA 单倍型共享进行了分析，显示在先前发表的日本谱系中以及可能在 15 个欧洲血统家族中存在过多的单倍型共享。受影响者共有的单倍型来自受影响和未受影响的父母。他们还发现，与对照组相比，LQT 患者的 HLA-DR 基因呈非随机分布，这表明 LQT 表型与特定的 HLA-DR 基因之间存在关联。他们的数据表明 DR2 具有保护作用，尤其是在男性中，DR7 可能会增加对 LQT 综合征的易感性。因此，LQT 综合征可能受到染色体 11 和 6 上基因的影响，可能具有性别特异性效应。