脑白质营养不良，髓鞘形成低下，6；HLD6
脑白质营养不良、髓鞘形成低下，伴基底神经节和小脑萎缩; HABC
低髓鞘性脑白质营养不良-6（HLD6）是由染色体19p13上的TUBB4A基因（602662）杂合突变引起的。
TUBB4A基因突变也可引起肌张力障碍4（DYT4; 128101）。
▼ 说明
低髓鞘性脑白质营养不良-6，也称为低髓鞘性脑白质营养不良伴基底神经节和小脑萎缩，是一种神经系统疾病，其特征是在婴儿期或幼儿期发病，出现运动发育迟缓和步态不稳定，随后出现锥体外系运动障碍，如肌张力障碍、舞蹈手足徐动症、强直、角弓反张和眼部危象、进行性痉挛性四肢瘫痪、共济失调，以及更罕见的癫痫发作。大多数患者有认知能力下降和言语迟缓，但有些患者可以正常活动。脑部 MRI 显示髓鞘形成不足、小脑萎缩以及壳核萎缩或消失。这种疾病通常表现为散发性发生，但如果父母一方是该突变的体细胞嵌合体，同胞可能会受到影响（Simons 等人总结，2013）。
低髓鞘性脑白质营养不良（HLD）是一种遗传异质性实体，其中大脑内髓磷脂沉积存在显着的永久性缺陷，导致神经功能缺陷（van der Knaap et al., 2002）。
有关低髓鞘性脑白质营养不良的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参见 312080。
▼ 临床特征
在一项脑白质营养不良患者的回顾性研究中，van der Knaap 等人（2002）发现了 7 名不相关的神经功能障碍患者，这些患者具有不同的脑部 MRI 模式，其特征是髓鞘形成不足以及基底节和小脑萎缩。临床特征包括 1 至 3 岁时出现运动发育迟缓、无支撑行走困难以及随后运动技能恶化、痉挛、肌张力障碍、共济失调、震颤、强直、舞蹈手足徐动症、构音障碍和学习障碍。两名患者在 2 个月大时发病，视力较差，伴有视神经萎缩，运动发育迟缓，癫痫发作和智力低下，病情更为严重。电生理学研究表明普遍的脑电图减慢、视觉诱发反应延迟和听觉诱发电位的可变延迟。2 例患者腓肠神经活检结果正常。所有患者的脑部 MRI 均显示均匀的图像，伴有弥漫性髓磷脂缺乏、小脑蚓部萎缩、壳核小或缺失。系列 MRI 研究显示不同程度的进展。髓鞘形成缺陷涉及大脑以及通过内囊后肢到脑干的锥体束。Van der Knaap et al.（2002）推测该疾病涉及正常髓磷脂发育的紊乱和变性。没有人有这种疾病的家族史，而且父母都不是近亲。
Mercimek-Mahmutoglu 等人（2005）报告了另外 1 名患者，其表型与 van der Knaap 等人（2002）报告的表型相似。一名 42 个月大的女孩在 3 个月大时出现进行性肌张力障碍、痉挛和眼球运动。她的张力也低，但有角弓反张的姿势。脑部 MRI 显示幕上髓鞘形成不足以及基底神经节和小脑进行性萎缩。
Van der Knaap 等人（2007）报道了另外 11 名无关的患有这种疾病的患者。均为散发性，潜在的遗传方式尚不清楚，但1例患者有近亲父母。早期精神运动发育正常或延迟，随后在 8 个月至 7 岁时开始出现锥体外系运动异常、共济失调和痉挛的增加。几乎所有人的言语发育都很差，并且在以后的生活中失去了无支撑行走的能力。精神缺陷程度从轻微到严重不等。其他可变特征包括眼球震颤、听力下降、身材矮小和小头畸形。脑部 MRI 显示弥漫性髓鞘形成不足，连续成像显示髓鞘进一步丧失或白质萎缩。壳核较小或缺失，尾状核头部缩小，小脑萎缩。组织病理学分析证实髓磷脂缺乏，并表明它与缺乏沉积和持续丢失有关。
Simons et al.（2013）报道了 11 例患有 HLD 和小脑萎缩的个体。其中两名患者之前已有报道（van der Knaap et al., 2002；范德纳普等人，2007）。该表型的主要特征是在生命的最初几年出现运动发育迟缓或步态不稳定，随后出现运动恶化和锥体外系体征。6 名患者出现认知能力下降，2 名患者出现轻度智力障碍，但 3 名患者认知发育正常。除 1 名患者外，所有患者均存在某种言语迟缓和构音障碍。
Miyatake等（2014）报道了8名无关的日本HLD6患者。与其他患者相比，患者 1 和 2 的临床病程更长，并且 Sasaki 等人（2009）之前曾报道其患有未分类的低髓鞘性脑白质营养不良。这两名患者是唯一能够实现无支撑但不稳定行走的患者，但他们后来分别在 12 岁和 25 岁时失去了行走能力。Wakusawa 等人（2006）之前曾报道 4 号患者患有 HABC。平均发病年龄为9.2个月（范围1.5-19个月）。一些患者表现出一些最初的运动发育（翻身或走几步），然后退化，而 4 名患者基本上没有运动发育，其中 3 名甚至从未实现头部控制。除了运动发育严重迟缓外，所有患者均出现锥体外系疾病，伴有痉挛、肌张力障碍和强直。有些表现出舞蹈手足徐动症、震颤和/或共济失调。5 名患者患有严重智力障碍，无法获得语言能力，其中 1 名患者只能说出几句话。两名病程较长的患者获得了一定的语言能力。听觉测试显示四名患者有脑干功能障碍的证据。其他更多变化的特征包括眼球震颤、癫痫发作和视神经萎缩。脑成像显示基底神经节、小脑和胼胝体髓鞘形成不足和萎缩。没有患者有类似疾病的家族史。
Blumkin et al.（2014）报道了一名 9 岁男孩，其父母无关，患有某种程度的 HLD6 减毒形式，显示进展缓慢。他的精神运动发育轻度迟缓，下肢痉挛，步态不稳定，踮着脚走路，经常跌倒。他有髋关节和膝关节屈曲、跟腱缩短、下肢反射亢进和足底伸肌反应。他还出现小脑萎缩的体征和症状，包括缺乏流畅的追踪、构音障碍、震颤和辨距困难。活动时和休息时出现轻度肌张力障碍姿势。还注意到语言发育迟缓、轻度智力障碍和严重注意力缺陷伴多动症。脑部 MRI 显示大脑半球深部和皮质下白质髓鞘形成不完全，小脑萎缩。该患者因基因确诊的家族性地中海热（FMF；FMF；249100）。
Purnell等人（2014）报道了一名患有HLD6的4岁女孩。她在 2 个月大时首次被发现患有张力减退和旋转性眼球震颤。由于缺乏言语，她的精神运动发育迟缓，但到 4 岁时尚未出现痉挛、肌张力障碍或舞蹈手足徐动。她吞咽食物也有困难，并接受了胃造口管。眼球震颤在 1 岁时消失。脑部 MRI 显示背侧中脑、小脑和胼胝体髓鞘形成低下，脑干和小脑轻度萎缩。基底节正常。
Pizzino et al.（2014）报道了 5 名患者，其中包括 2 名成年同胞，经遗传分析证实患有 HLD6。所有患者均携带新杂合 TUBB4A 突变，包括 2 名成年同胞，其父母在外周血中未携带该突变，表明其中 1 名父母存在低水平嵌合体。所有患者均在儿童早期出现运动障碍，有时伴有认知障碍。脑部影像学显示所有患者均出现髓鞘形成低下，但仅 1 例出现小脑萎缩，2 例成人出现全脑萎缩。其余 2 名患者有孤立性髓鞘形成不足。即使在疾病进展 50 年之后，没有任何患者出现严重的基底神经节受累，壳核也没有萎缩。这些发现扩大了与 TUBB4A 相关的神经病理学表型，并表明一些患者可能有孤立的髓鞘形成不足，而没有其他大脑异常。
Kancheva et al.（2015）报道了一个来自保加利亚的罗姆吉普赛近亲家庭，其中 5 名同胞患有 HLD6。患者在出生后第一年就出现运动发育迟缓的症状。3 名患者学会了行走，但在童年后期或青少年时期失去了孤立行走能力，2 名患者从未实现行走。症状包括痉挛性截瘫、反射亢进、下肢无力、眼球追踪障碍和辨距困难。3名患者患有小脑性共济失调；对 2 名患者进行的神经传导研究显示轴突运动和感觉多发性神经病。两名接受脑部成像的患者显示脑室周围髓鞘形成不足和轻度小脑萎缩。没有患者出现肌张力障碍或认知障碍。
▼ 遗传
HLD6 通常由从头突变引起，并且偶尔发生。然而，Simons 等人（2013）报道了 2 名患有该疾病的同胞从一位未受影响的母亲那里遗传了该突变，而该母亲是该突变的体细胞嵌合体。
▼ 分子遗传学
Simons et al.（2013）在9名无关的低髓鞘性脑白质营养不良6患者中，在TUBB4A基因中发现了相同的从头杂合突变（D249N；602662.0002）。两名患有这种疾病的同胞从他们未受影响的母亲那里遗传了这种突变，而母亲被发现是这种突变的体细胞嵌合体。D249N突变是通过外显子组测序发现的，并经桑格测序证实，在几个大型对照外显子组数据库中均未发现。TUBB4A在神经元中高表达，Simons等（2013）提出该突变可能对神经元中的微管蛋白二聚化、微管聚合或微管稳定性产生显性负效应，并继发神经胶质细胞的参与。
Blumkin等人（2014）在一名患有缓慢进展的HLD6的9岁男孩中发现了TUBB4A基因的从头杂合错义突变（E410K；602662.0004）。该突变是通过全外显子组测序发现的；没有对该变体进行功能研究。
Purnell等人（2014）在一名患有HLD6的4岁女孩身上发现了TUBB4A基因的从头杂合错义突变（R156L；602662.0005）。该突变是通过全外显子组测序发现的；没有对该变体进行功能研究。
Miyatake等人（2014）在8名无关的日本HLD6患者中鉴定出TUBB4A基因杂合错义突变（参见例如602662.0002；602662.0004；602662.0006-602662.0007）。通过全外显子组测序发现的突变在所有可用亲本样本的病例中都从头发生。结构模型表明这些突变可能影响微管组装、结构或与其他蛋白质的相互作用，但尚未进行功能研究。
Kancheva et al.（2015）在来自罗姆吉普赛血缘家族的 5 名患有 HLD6 的同胞中，发现了 TUBB4A 基因的杂合错义突变（H190Y；602662.0008）。没有对该变体进行功能研究。
