溶质载体家族 29（核苷转运蛋白），成员 3：SLC29A3
平衡核苷转运蛋白3; ENT3
HGNC 批准的基因符号：SLC29A3
细胞遗传学定位：10q22.1 基因组坐标（GRCh38）：10:71,319,259-71,381,423（来自 NCBI）
▼ 说明
核苷转运蛋白，例如 SLC29A3，通过补救途径介导核苷酸合成前体的摄取。它们也是吸收亲水性抗癌和抗病毒核苷药物所必需的（Baldwin et al., 2005）。
▼ 克隆与表达
Hyde等人（2001）通过在数据库中搜索与小鼠Ent3相似的序列，然后对胎盘cDNA文库进行PCR，克隆了人SLC29A3，他们将其命名为ENT3。推导的 475 个氨基酸的蛋白质与小鼠 Ent3 具有 73% 的氨基酸一致性，与小鼠和人 ENT1（SLC29A1）具有 31 至 33% 的氨基酸一致性；602193）和ENT2（SLC29A2；602110）。ENT3 包含 ENT 家族特有的 11 个跨膜结构域，但它们前面有一个长的细胞质 N 端区域，而 ENT1 或 ENT2 中没有发现这些区域。ENT3 独特的 N 端结构域包含保守的假定的基于双亮氨酸的内体/溶酶体靶向基序。对小鼠和人类 EST 数据库的检查显示 ENT3 在一系列组织中表达，包括肾脏、胎盘、乳房、结肠、睾丸、胎儿肝脏、胎儿脾脏和几种肿瘤组织。
通过对 HeLa 细胞裂解物进行蛋白质印迹分析，Baldwin 等人（2005）发现内源性 ENT3 的表观分子质量约为 60 kD，与预测的 51.9-kD 蛋白的 N-糖基化形式一致。HeLa 细胞的免疫组织化学分析显示 ENT3 与晚期内体/溶酶体标记物 CD63（155740）共定位。RNA点印迹分析显示ENT3广泛表达，在胎盘、子宫、卵巢、脾脏、淋巴结和骨髓中水平最高，在脑和心脏中水平最低。
Morgan等（2010）分析了小鼠胚胎发生过程中Slc29a3的表达，观察到胚胎14.5天时广泛表达，在中枢神经系统、眼、内耳和包括胃肠道的上皮组织中表达显着。
Bolze等人（2012）从对照EBV-B细胞中扩增并测序了SLC29A3的全长SLC cDNA，并鉴定了3种不同的mRNA变体：变体1，编码475个氨基酸的蛋白质，占75%以上。转录本和变体2编码258个氨基酸的蛋白质，占转录本的比例不到5%。第三个变体通常是跳过外显子 3 的非编码 RNA，导致移码和氨基酸位置 197 处的过早终止密码子。
▼ 测绘
通过基因组序列分析，Hyde et al.（2001）将SLC29A3基因定位到染色体10。Hartz（2008）根据SLC29A3序列（GenBank AF326987）与基因组序列比对，将SLC29A3基因定位到染色体10q22.1（版本36.1）。
▼ 基因功能
Baldwin等人（2005）通过缺失和突变分析表明，人ENT3靶向内体/溶酶体膜需要其N端双亮氨酸基序。与对照组相比，在细胞表面表达人 ENT3 的爪蟾卵母细胞表现出更高的腺苷摄取。在 pH 5.5 时产生最大转运，在 pH 8.0 或更高时没有明显的转运。ENT3 显示出与 ENT1 和 ENT2 不同的广泛底物偏好，包括转运 3-prime-azido-3-prime-deoxythymidine（AZT），但不转运次黄嘌呤。与其他 ENT 相比，ENT3 还表现出独特的抑制剂特征。
▼ 分子遗传学
Morgan等人（2010）观察到，被认为是由SLC29A3基因突变引起的4种不同实体的表型具有重叠和共同的特征，并提出将它们视为“SLC29A3谱系障碍”的表现。费萨拉巴德组织细胞增多症（FHC）、H综合征、窦组织细胞增多症伴大量淋巴结病（也称为家族性Rosai-Dorfman病）、色素性多毛症和胰岛素依赖型糖尿病（PHID）这4种疾病在这里被称为组织细胞增多症-淋巴结病+综合症（602782）。
来自 10 个阿拉伯家庭的 18 名患者表现出一种具有不同特征的疾病，包括色素沉着过度、多毛症、肝脾肿大、心脏异常、听力损失、性腺功能减退、身高低和偶尔高血糖，并对应到染色体 10（Molho-Pessach）上的 1.53-Mb 区域et al.（2008）通过直接测序排除了该区域21个已知基因中的14个，并鉴定了SLC29A3基因中2个错义突变和1个bp缺失的纯合性或复合杂合性（G427S, 612373.0001；G437R，612373.0002；和1045delC，612373.0003）。这些突变在所有家族中都随着疾病而分离，他们将这种疾病称为 H 综合征。随后，他们对 Marina 和 Broshtilova（2006）报告的一名保加利亚患者的 SLC29A3 基因进行了测序，并鉴定了 G427S 突变的纯合性。对 362 个和 212 个地理和种族匹配的染色体的分析分别鉴定出 4 个 G427S 杂合子和 2 个 G437R 杂合子，表明在耶路撒冷附近的阿拉伯人口中这两种患病等位基因的频率均为 1%。在来自犹太血统个体的 60 个染色体或来自欧洲或保加利亚血统个体的 76 个对照染色体中未发现任何突变。
Cliffe et al.（2009）分析了来自5个不同种族血统的色素多毛症和胰岛素依赖型糖尿病（PHID）患者家族的候选基因定位到10q22.1，并鉴定了SLC29A3基因中5个不同突变的纯合性，包括先前在H综合征患者中发现的G437R突变（分别为612373.0002和612373.0004-612373.0007）。这些突变在家族内随疾病而分离，并且在 100 多个黎巴嫩和巴基斯坦对照染色体中未发现。Cliffe et al.（2009）认为PHID和H综合征是不同的等位基因实体。
Morgan等人（2010）在一个被诊断为费萨拉巴德组织细胞病的巴勒斯坦家庭和巴基斯坦家庭的受影响成员中，分别鉴定了SLC29A3基因中G437R突变和剪接位点突变（612373.0008）的纯合性。Morgan等人（2010）在3名患有窦组织细胞增多症和大量淋巴结病（家族性Rosai-Dorfman病）的土耳其兄弟中鉴定出G437R的复合杂合性和SLC29A3（612373.0009）中的2-bp缺失。
Kang等人（2010）对与H综合征和PHID（612373.0001-612373.0007）相关的SLC29A3突变进行了功能和生化表征，发现所有这些突变都会导致核苷转运活性的严重降低或丧失。他们还提供了突变蛋白贩运或稳定性改变的证据。
Molho-Pessach等人（2010）在一名患有H综合征的13岁西班牙男孩身上发现了SLC29A3基因（R363Q；R363Q；612373.0010），并在一名患有H综合征的20岁阿拉伯男子中，他们在同一残基（R363W；R363W；612373.0011）。
在一个以色列穆斯林阿拉伯家庭中，一名 28 岁的妇女患有 PHID，她 5 岁的侄子具有符合 H 综合征的特征，而她 23 岁的姐姐则具有更严重的表型，结合了两种综合征的特征以及严重血清阴性多关节炎和低促性腺激素性性腺功能减退症的其他特征，Spiegel等人（2010）鉴定了SLC29A3基因中的突变：姐妹是G427S和G437R突变的复合杂合子，而他们的侄子是G437R突变的纯合子。Spiegel et al.（2010）得出的结论是，PHID 并不是一种独特的病症，而是 SLC29A3 相关缺陷的一种较温和形式，并表明其他因素与疾病表现和严重程度相关。
Avitan-Hersh 等人（2011）在一名具有 H 综合征特征的 4 岁女孩中，由阿拉伯裔的二表亲父母所生，鉴定出 SLC29A3 基因（612373.0003）中 1 bp 缺失的纯合性。对大腿内侧受影响皮肤的活检组织化学和免疫组织化学分析显示，浸润性单核细胞为 CD68+（153634）、CD163+（605545）、S100+（参见 176940）和 CD1A-（188370），这种免疫表型也表征了罗赛-多夫曼病中存在吞噬细胞。
Jonard 等（2012）在一名 17 岁的摩洛哥女孩中，由表亲父母所生，患有感音神经性听力损失和仅限于单个颈淋巴结的窦组织细胞增多症（SHML），Jonard 等（2012）鉴定出 R363Q 突变的纯合性（612373.0010） ）在SLC29A3基因中。
Bolze等人（2012）在来自摩洛哥近亲家庭的一对原发性鼻肉芽肿性组织细胞增多症（见602782）的兄弟姐妹中鉴定出SLC29A3基因外显子2中1-bp缺失（243delA）的纯合性。作者指出，243delA 突变阻止了 2 个正常编码变体的表达，而是导致缺乏外显子 3（变体 3）的非编码框外 mRNA 剪接变体的转录、表达和功能，该剪接变体被废话消除了。介导健康个体的衰退。突变的亚型表现出一些功能活性。
Campeau等（2012）报道了2例SLC29A3基因突变患者，呈纯合子（612373.0007）或复合杂合子（612373.0013-612373.0014）状态，表现为骨折、皮质增厚以及长骨、颅骨骨干增宽。基底硬化、宽肋骨硬化和颈椎病。患者 1 在 8 至 11 个月大时反复出现耳部和皮肤感染。患者 2 在 2 岁时出现肺部感染，后来因呼吸困难而需要手术切除腺样体。尽管Campeau et al.（2012）提出这些患者患有骨硬化症（224300），但两个孩子均未进行骨髓活检，而且其表型比之前描述的骨硬化症患者要轻。具体来说，两个孩子都没有神经系统症状或牙齿异常。仅1号患者有皮肤表现，为下腹部反复出现短暂性红斑丘疹。患者1的双能X射线骨密度仪显示，2岁时腰椎BMD Z评分为+8.1，5岁时为+11.9。此外，纯合突变（T449R；患者 2 中的 612373.0007）先前已在一名 PHID 患者中被鉴定（Cliffe et al., 2009）和一种复合杂合突变（R386Q; 612373.0007）。患者 1 中的 612373.0013）先前已在 2 名 H 综合征患者中鉴定为纯合状态（Farooq et al., 2012）。由于这些原因，Campeau et al.（2012）报告的患者表型目前在 OMIM 中被归类为组织细胞增多症-淋巴结病加综合征。Campeau et al.（2012）提出修饰基因可以解释SLC29A3相关疾病的多效性和变异性。Campeau等人（2012）对小鼠骨进行了免疫组化，结果显示小鼠体内破骨细胞中Slc29a3的表达。在 2 名骨硬化症患者的外周血单核细胞中，他们还发现破骨细胞分化减少，并且分化的破骨细胞使结晶磷酸钙表面脱矿质的能力降低。
▼ 动物模型
Cliffe et al.（2009）表明，hENT3 的果蝇直系同源物 dENT1 的普遍敲低在严格条件下是致命的；而较温和的敲低诱导的盾片刚毛表型与之前报道的果蝇胰岛基因直系同源物的敲低类似。细胞生长测定显示细胞大小/数量减少，这可以通过操纵果蝇胰岛素受体及其下游信号传导效应器 dPI3K（PIK3CA；171834）和dAkt（AKT1；164730）。
Hsu等人（2012）发现缺乏ENT3的小鼠会出现自发性、进行性的巨噬细胞主导的组织细胞增多症。在缺乏 ENT3 的情况下，凋亡细胞清除缺陷会导致溶酶体核苷积聚、溶酶体内 pH 值升高以及巨噬细胞功能改变。巨噬细胞聚集的部分原因是巨噬细胞集落刺激因子（MCSF；MCSF；120420）和受体（MCSFR; 164770）继发于溶酶体缺陷的表达和信号传导。Hsu 等人（2012）得出的结论是，他们的研究表明了与 ENT3 突变和潜在的其他溶酶体贮积病相关的几种人类综合征中组织细胞增多症发生的细胞和分子基础。
▼ 等位基因变异体（14个选例）：
.0001 组织细胞增生症-淋巴结病附加综合征
SLC29A3、GLY427SER
来自 2 个阿拉伯近亲家庭的 6 名患者被诊断为 H 综合征，涉及皮肤色素沉着并伴有多毛症、肝脾肿大、心脏异常、听力损失和性腺功能减退症（602782），以及来自同一小镇的非近亲父母出生的 1 名保加利亚患者，她与糖尿病具有相似的特征，Marina 和 Broshtilova（2006）先前报道，Molho-Pessach 等人（2008）鉴定了 SLC29A3 基因外显子 6 中 1279G-A 转变的纯合性，产生了 gly427 -to-ser（G427S）替换。另一名H综合征患者被发现为SLC29A3基因G427S和G437R（612373.0002）突变的复合杂合子；该患者来自一个阿拉伯近亲家庭，居住在另外 2 个 H 综合征家庭的村庄之间的一个村庄，这两个家庭分别有 1 个突变纯合。对 362 个在地理和种族上与阿拉伯家族匹配的染色体进行分析，发现有 4 个杂合个体，表明该疾病等位基因在耶路撒冷附近的阿拉伯人口中的频率为 1%；在来自犹太个体的 60 个染色体或来自欧洲或保加利亚血统个体的 76 个对照染色体中未发现该突变。
Kang等人（2010）对爪蟾卵母细胞中的G427S突变进行了功能表征，并观察到运输活性完全丧失；双突变体 G427S 和 G437R 的分析也显示活性完全丧失。
在一个以色列穆斯林阿拉伯家族中，一名 28 岁的妇女患有色素性多毛症和胰岛素依赖型糖尿病，她 5 岁的侄子被诊断出患有 H 综合征，而她 23 岁的姐姐则患有更严重的 H 综合征。 Spiegel等人（2010）结合这两种综合征的表型特征，以及严重血清阴性多发性关节炎和低促性腺激素性性腺功能减退症的附加特征，鉴定出SLC29A3基因中的3个突变：这对姐妹的G427S和G437R突变是复合杂合子，而她们的侄子的 G437R 突变是纯合的。Spiegel et al.（2010）认为其他因素与疾病的表现和严重程度有关。
.0002 组织细胞增多症-淋巴结病附加综合征
SLC29A3、GLY437ARG
在 10 名被诊断为 H 综合征的患者中，涉及皮肤色素沉着过度、多毛症、肝脾肿大、心脏异常、听力损失和性腺功能减退症（602782），Molho-Pessach 等人（2008）鉴定了第 6 号外显子中 1309G-A 转变的纯合性SLC29A3基因，导致gly437-to-arg（G437R）取代。据了解，其中五个家庭有近亲关系。另一名H综合征患者被发现为SLC29A3基因G427S（612373.0001）和G437R突变的复合杂合子；该患者来自一个阿拉伯近亲家庭，居住在另外 2 个 H 综合征家庭所在村庄之间的一个村庄，这两个家庭分别有 1 个突变纯合。对 212 个地理和种族匹配的染色体的分析揭示了 2 个杂合个体，表明该疾病等位基因在耶路撒冷附近的阿拉伯人群中的频率为 1%。在来自犹太个体的 60 个染色体或来自欧洲或保加利亚血统个体的 76 个对照染色体中未发现该突变。
一名 18 岁黎巴嫩裔澳大利亚男子，由近亲父母所生，患有色素沉着过度、多毛症、肝脾肿大、淋巴结肿大和炎症标志物升高，最初由 Prendiville 等人（2007 年）、Cliffe 等人（2009 年）报道）鉴定出 SLC29A3 基因中 G437R 突变的纯合性。在 100 多个黎巴嫩和巴基斯坦对照染色体中未发现该突变。该患者还存在明显的下肢脂肪萎缩，以及由于双连合主动脉瓣导致的轻微主动脉瓣关闭不全。
最初由Rossbach等人（2006）报道的2名巴勒斯坦兄弟被诊断患有费萨拉巴德组织细胞增多症，Morgan等人（2010）鉴定出SLC29A3基因中G437R取代的纯合性。两兄弟均患有宫内骨折、身材矮小、感音神经性耳聋和淋巴结肿大。Kismet et al.（2005）之前研究过的 3 名患有窦组织细胞增多症和大量淋巴结病（家族性 Rosai-Dorfman 病）的土耳其兄弟中，Morgan et al.（2010）发现了 G437R 的复合杂合性和 2-bp 缺失（c.1）。 307delTT）位于SLC29A3基因的外显子3中，预计会立即产生phe103-to ter（F103X; 612373.0009）替代。该家族的其他特征包括身材矮小、感音神经性耳聋和肝肿大。这些突变在两个家族中都随疾病而分离，并且分别在 192 个土耳其对照染色体和 84 个阿拉伯对照染色体中未发现。
Kang等人（2010）对非洲爪蟾卵母细胞中的G437R突变进行了功能表征，并观察到转运活性约为野生型SLC29A3的一半。对 NIH 3T3 成纤维细胞的研究表明，与野生型相比，G437R 突变体的周转速度加快，表明稳定性下降。
.0003 组织细胞增多症-淋巴结病附加综合征
SLC29A3，1-BP DEL，1045C
Molho-Pessach 等人（2008）在一名来自阿拉伯近亲家族的 H 综合征男性患者（602782）中鉴定出 SLC29A3 基因外显子 6 中 1-bp 缺失（1045delC）的纯合性，预计将导致停止密码子位于残基 404。在来自犹太个体的 60 个染色体或来自欧洲或保加利亚血统个体的 76 个对照染色体中未发现该突变。
Kang等人（2010）对非洲爪蟾卵母细胞中的1045delC突变进行了功能表征，并观察到与野生型SLC29A3相比运输活性几乎完全丧失。对 NIH 3T3 成纤维细胞的研究表明，突变蛋白被错误地输送至内质网或 Gogli 装置。
Avitan-Hersh 等人（2011）在一名具有典型 H 综合征和脑积水特征的 4 岁女孩中，由阿拉伯裔的二表亲父母所生，鉴定出 SLC29A3 基因中 1045delC 突变的纯合性。她的父母都是突变杂合子。无法获得一位类似患病哥哥的 DNA，他 4 岁时因脑积水脑分流并发症而死亡。对大腿内侧受影响皮肤的活检组织化学和免疫组织化学分析显示，浸润性单核细胞为 CD68+（153634）、CD163+（605545）、S100+（参见 176940）和 CD1A-（188370），这种免疫表型也表征了罗赛-多夫曼病中存在吞噬细胞。
.0004 组织细胞增生症-淋巴结病附加综合征
SLC29A3、GLU444TER
在一名患有色素性多毛症、淋巴结肿大和糖尿病的 21 岁东印度男性中（602782），最初由 Prendiville 等人（2007）报道，Cliffe 等人（2009）在 1330G-T 颠换中鉴定出纯合性SLC29A3 基因，导致 glu444-to-ter（E444X） 替换，预计会导致蛋白质过早截短，并丢失 ENT3 蛋白的最终胞质结构域和跨膜结构域 11。在 100 多个黎巴嫩和巴基斯坦对照染色体中未发现该突变。该患者最初在 11 岁时出现突眼，15 岁时出现糖尿病酮症酸中毒，并被诊断为 1 型糖尿病，抗 GAD65（138275）滴度升高；16 岁时，他接受了前一年出现的色素沉着过度和多毛症评估。检查还发现眼睑浸润和巩膜外层炎、肝脾肿大、胰腺肿大、淋巴结肿大以及畸形特征，包括身材矮小、人中长、胸壁不对称、漏斗胸、趾畸形和扁平足。
Kang等人（2010）对爪蟾卵母细胞中的E444X突变进行了功能表征，并观察到转运活性不到野生型SLC29A3的一半。对 NIH 3T3 成纤维细胞的研究表明，与野生型相比，E444X 突变体的周转速度加快，表明稳定性下降。
.0005 组织细胞增多症-淋巴结病附加综合征
SLC29A3，1-BP DEL，940T
一名 15 岁黎巴嫩裔澳大利亚男孩，由直系亲属所生，患有色素性多毛症和胰岛素依赖型糖尿病（602782），最初由 Prendiville 等（2007）、Cliffe 等（2009）报道）鉴定出 SLC29A3 基因中 1 bp 缺失（940delT）的纯合性，预计将导致跨膜结构域 8 至 11 被 91 个氨基酸的不相关蛋白质序列取代。在 100 多个黎巴嫩和巴基斯坦对照染色体中未发现该突变。该患者在 11 岁时就出现自身抗体阴性胰岛素依赖型糖尿病，炎症标志物升高，还发现皮肤色素沉着伴多毛症、肝脾肿大、轻度胰腺发育不全、双侧突眼伴眼睑浸润和巩膜外层炎、明显的脂肪萎缩。下肢畸形，包括人中过长、指趾畸形和扁平足等畸形特征。
Kang等人（2010）对爪蟾卵母细胞中的940delT突变进行了功能表征，并观察到转运活性约为野生型SLC29A3的四分之一。对 NIH 3T3 成纤维细胞的研究表明，突变蛋白被错误地输送至内质网或 Gogli 装置。
.0006 组织细胞增生症-淋巴结病附加综合征
SLC29A3、MET116ARG
一名 12 岁白人美国男孩，其父母为第四表亲，患有色素性多毛症和胰岛素依赖型糖尿病（602782），最初由 Prendiville 等（2007）、Cliffe 等（2009）报道）鉴定出 347T-G 颠换的纯合性，导致跨膜结构域 2 中由 met116 替换为 arg（M116R）。在 100 多个黎巴嫩和巴基斯坦对照染色体中未发现该突变。患者无临床淋巴结肿大或肝脾肿大，血清ANA阴性，血清补体水平和蛋白电泳正常；他的病史包括婴儿期因胆道闭锁接受过手术。
Kang 等人（2010）对非洲爪蟾卵母细胞中的 M116R 突变进行了功能表征，并观察到与野生型 SLC29A3 相比，转运活性几乎完全丧失。对 NIH 3T3 成纤维细胞的研究表明，突变蛋白被错误地输送至内质网或 Gogli 装置。
.0007 组织细胞增生症-淋巴结病附加综合征
SLC29A3、THR449ARG
在 2 名患有色素性多毛症和自身抗体阴性胰岛素依赖型糖尿病的巴基斯坦姐妹中（602782），最初由 Hussain 等人（2009）报道，Cliffe 等人（2009）鉴定出 1346C-G 颠换的纯合性，导致thr449-to-arg（T449R）替换在跨膜结构域10和11之间的最终推定胞内结构域的保守残基处。在超过100个黎巴嫩和巴基斯坦对照染色体中未发现该突变。两姐妹均身材矮小、严重的胰腺外分泌缺陷、肝脾肿大并伴有淋巴结肿大，炎症标志物持续升高。此外，两名同胞均表现出轻度畸形，包括内眦赘皮、上睑下垂、眼距过远、耳朵位置低且向后旋转、乳头间距较宽以及臀部脂肪萎缩。弟弟妹妹受影响更严重，也有传导性听力损失；年长的同胞青春期延迟，14.3 岁时仍处于青春期前。
Kang等人（2010）对爪蟾卵母细胞中的T449R突变进行了功能表征，并观察到转运活性大约比野生型SLC29A3低四分之一。对 NIH 3T3 成纤维细胞的研究表明，与野生型相比，T449R 突变体的周转率略有增加，表明稳定性下降。
在一名诊断为骨硬化症但在此被指定为组织细胞增多症-淋巴结病加综合征（见 602782）的患者中，Campeau 等人（2012）鉴定出 SLC29A3 基因中 T449R 突变的纯合性。父母是远房表兄弟。
.0008 组织细胞增生症-淋巴结病附加综合征
SLC29A3、IVS2、GA、+1
最初由 Moynihan 等人（1998）报道的 2 名巴基斯坦兄弟被诊断患有 Faisalabad 组织细胞增多症（602782），Morgan 等人（2010）鉴定出 SLC29A3 基因内含子 2 中 +1G-A 转变的纯合性。该突变在家族中随疾病分离，并且在 384 个种族匹配的对照染色体中未发现。对杂合家族成员的淋巴细胞 RNA 进行 RT-PCR 分析，发现外显子 2 编码区 SNP 的单等位基因表达，未检测到任何异常大小的转录物，这与无义介导的 RNA 衰减一致。
.0009 组织细胞增多症-淋巴结病附加综合征
SLC29A3，2-BP DEL，307TT
关于 Morgan 等人（2010）在患有窦组织细胞增多症和大量淋巴结病的 3 个兄弟中以复合杂合状态发现的 SLC29A3 基因 2-bp 缺失的讨论（602782），请参见 612373.0002。
.0010 组织细胞增生症-淋巴结病附加综合征
SLC29A3、ARG363GLN
在一名被诊断患有 H 综合征的 13 岁西班牙男孩（602782）中，Molho-Pessach 等人（2010）鉴定出 SLC29A3 基因外显子 6 中 1088G-A 转变的纯合性，导致 arg363 到 gln （R363Q）在高度保守残基处的取代。在 100 名西班牙对照组中未发现这种突变。
一名 17 岁摩洛哥女孩，由近亲父母所生，患有感音神经性听力损失和仅限于单个颈淋巴结的窦组织细胞增多症（SHML；602782），Jonard et al.（2012）鉴定了SLC29A3中R363Q突变的纯合性。她的父母都是该突变的杂合子。
Melki等（2013）报道了一名11个月大男孩的病例，该男孩早发、反复无故发热，持续7至10天，并伴有心包积液、腹痛、腹泻和炎症。体格检查发现色素沉着过度，伴有多毛症、畸形特征和肝脾肿大。随后出现发育迟缓、感音神经性耳聋、精神运动发育迟缓以及罗赛-多夫曼样面颊病变。发热发作对 TNFA（191160）拮抗剂或 IL1 没有反应（见 147760）。SLC29A3 基因的测序揭示了纯合突变 c.1088G-A 转变，导致 R363Q 取代。Melki et al.（2013）建议，对于具有自身炎症表现、反复发热发作以及在广谱SLC29A3相关疾病中发现的一种或多种症状（尤其是色素沉着过度伴多毛症）的患者，应考虑SLC29A3缺陷。
.0011 组织细胞增生症-淋巴结病附加综合征
SLC29A3、ARG363TRP
在一名患有 H 综合征的阿拉伯近亲家庭的 20 岁男性中（602782），Molho-Pessach 等人（2010）在 SLC29A3 基因的外显子 6 中鉴定出 1088G-A 转变的纯合性，产生了 arg363- to-trp（R363W）取代。
.0012 组织细胞增多症-淋巴结病附加综合征
SLC29A3，1-BP 删除，243A
de Pontual et al.（2008）最初报道了来自摩洛哥近亲家庭的一对患有原发性鼻肉芽肿性组织细胞增多症的兄妹（602782），Bolze et al.（2012）在该病例中发现了 1-bp 缺失（243delA）的纯合性。 SLC29A3 基因的外显子 2。未受影响的父母和 2 名同胞的缺失是杂合的，而在 70 名摩洛哥对照者中未发现这种缺失。作者指出，243delA 突变阻止了 2 个正常编码 hENT3 变体的表达，而是导致缺乏外显子 3（变体 3）的非编码框外 mRNA 剪接变体的转录、表达和功能，该剪接变体被无义消除-介导健康个体的衰退。突变异构体与野生型 hENT3 的不同之处在于修饰了外显子 2 中的 20 个残基，并去除了外显子 3 中的另外 28 个残基，包括第二个跨膜结构域，显示出一些功能活性。Bolze et al.（2012）得出结论，这种机制可能解释了同胞的狭窄和轻微的临床表型。
.0013 组织细胞增生症-淋巴结病附加综合征
SLC29A3、ARG386GLN
Farooq等人（2012）在叙利亚H综合征家族的2名受影响成员中（602782）发现了SLC29A3基因中的纯合1157G-A转变，导致arg386到gln（R386Q）的取代。
在一名诊断为骨硬化症但在此被指定为组织细胞增多症-淋巴结病加综合征（602782）的患者中，Campeau 等人（2012）鉴定了 SLC29A3 基因中 2 个突变的复合杂合性：R386Q 和 607T-C 转变，导致 Ser203- to-pro（S203P）替代（612373.0014）。
.0014 组织细胞增生症-淋巴结病附加综合征
SLC29A3、SER203PRO
关于Campeau等人（2012）在组织细胞增多症-淋巴结病伴综合征（602782）患者复合杂合状态下发现的SLC29A3基因中的ser203-to-pro（S203P）突变的讨论，参见612373.0013。
