伴有或不伴有癫痫或小脑共济失调的智力发育障碍；IDDECA

本条目使用数字符号（#）是因为有证据表明伴或不伴癫痫或小脑性共济失调的智力发育障碍（IDDECA）是由染色体15q22上的RORA基因（600825）杂合突变引起的。

▼ 临床特征

Guissart等人（2018）报道了11名无关的综合征性智力障碍患者。严重程度各不相同。一些患者有轻度边缘性智力障碍，伴有轻度言语迟缓或正常言语，而另一些患者则有严重认知障碍，伴有言语不良或缺席。大多数人的运动发育迟缓，行走也迟缓。大多数人有共济失调、肌张力低下、协调性差和/或轻度震颤，表明小脑功能障碍。三名患者的脑成像显示小脑发育不全或脑桥小脑萎缩。七名患者有不同类型的癫痫发作，包括新生儿肌阵挛、强直阵挛、多灶性、全身性和失神。五名患者被诊断患有自闭症谱系障碍。更多变化的特征包括斜视、内斜视、眼球震颤和动眼神经失用。

▼ 遗传

Guissart等人（2018）报道的IDDECA在家族中的遗传模式与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Guissart等人（2018）在11名无关的IDDECA患者中发现了RORA基因的杂合突变（参见例如600825.0001-600825.0005）。这些突变通过全外显子组测序进行鉴定，并在可能的情况下通过桑格测序进行确认。除一名收养的患者外，所有突变均被证实是从头发生的。这些患者是通过几个研究中心之间的合作确定的。有5个错义突变、4个移码突变、1个剪接位点突变和1个无义突变。其中两个错义变体（S409R 和 R462Q）定位到配体结合结构域，3 个错义变体（G92A、K94R 和 C90S）定位到 DNA 结合结构域。与野生型相比，斑马鱼rora基因的直系同源基因（roraa）的敲除导致小脑体积减小，浦肯野细胞和颗粒细胞层的尺寸减小。roraa 缺失斑马鱼的体内互补研究表明，野生型人类 RORA 可以挽救小脑表型。DNA 结合域中 2 个人类错义突变（G92A 和 K94R）的表达导致早期发育缺陷，包括死亡率增加、前部结构尺寸减小和尾部延伸失败。该表型比变形体表型更严重，表明毒性作用占主导地位。相反，配体结合域中R462Q错义变体的表达不会引起形态缺陷，也不会挽救小脑缺陷，表明这种突变导致功能丧失。Guissart et al.（2018）提出，突变具有不同的致病机制，要么是单倍体不足，要么是显性毒性作用，具体取决于它们在配体结合域或DNA结合域中的定位。

▼ 基因型/表型相关性

Guissart等人（2018）观察到，具有功能丧失型RORA突变的患者往往有轻度智力障碍并伴有自闭症特征，而3名具有潜在显性毒性突变的个体则有更严重的智力障碍和运动异常，包括小脑性共济失调。然而，患者之间存在显着的表型重叠。