赖氨酸乙酰转移酶8；KAT8
组蛋白乙酰转移酶 MYST1；MYST1
MOF，果蝇，同源物; MOF
HGNC 批准的基因符号：KAT8
细胞遗传学定位：16p11.2 基因组坐标（GRCh38）：16:31,117,664-31,131,393（来自 NCBI）
▼ 说明
KAT8 基因编码赖氨酸乙酰转移酶-8，它是对全基因组表观遗传调控很重要的 2 个多蛋白复合物的催化子单元。KAT8促进组蛋白4 lys16（H4K16）的乙酰化（Li et al., 2020总结）。
组蛋白乙酰转移酶 MYST 家族包括 MYST1，以创始成员 MOZ（MYST3；601408）、酵母YBF2和SAS2、TIP60（HTATIP；601409）。该家族的所有成员均包含约 240 个氨基酸的 MYST 区域，具有典型的乙酰辅酶 A 结合位点和 C2HC 型锌指基序。大多数 MYST 蛋白还具有参与蛋白质-蛋白质相互作用并将转录调节因子靶向染色质的染色质结构域（Neal et al., 2000）。
▼ 克隆与表达
Neal等人（2000）通过在EST数据库中搜索与果蝇Mof相似的序列，鉴定出了MYST1，他们将其命名为MOF。推导的蛋白质包含一个染色质结构域和一个 MYST 区域，与果蝇 Mof 具有 52% 的同一性。Northern 印迹分析在所有检查的人体组织和 Raji 人类 B 细胞系中检测到 1.8 kb 转录物。蛋白质印迹分析在 Raji 和 HeLa 细胞的核提取物中检测到表观分子量为 52 kD 的 MYST1。
Gupta等人（2005）利用ATM（607585）作为诱饵，在人胚胎细胞cDNA文库的酵母2-杂交筛选中克隆了MOF。推导的 458 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 52.4 kD。
Huai等人（2019）通过定量PCR和免疫印迹分析发现Kat8在小鼠免疫细胞中普遍表达。Kat8在病毒感染前后仅定位于小鼠巨噬细胞的细胞核中，感染后其表达变化有限。
Li等人（2020）在小鼠大脑发育中发现H4K16乙酰化，包括新皮质、海马和大脑皮质神经上皮。RNA 分析显示 Kat8 基因在新生儿大脑中表达，表明 Kat8 在大脑发育过程中发挥作用。
▼ 测绘
Neal等（2000）通过基因组序列分析，将MYST1基因定位到染色体16p11.2。MYST1 编码序列的 3 引物区域与 PRSS8（600823）的 3 引物侧翼区域重叠。
▼ 基因功能
Neal et al.（2000）发现重组人MYST1在体外乙酰化纯化的组蛋白H3（见602810）、H2A（见601772）和H4（见602822），对后者的活性最高。
Gupta等人（2005）通过突变分析确定，在体外和转染的人胚胎肾细胞中，MOF的染色结构域与ATM的亮氨酸拉链直接相互作用。人成纤维细胞暴露于电离辐射下增强了 lys16 上组蛋白 H4 的 MOF 依赖性乙酰化，与 ATM 功能无关。通过显性失活 MOF 突变体的表达或 MOF RNA 干扰，阻断辐射诱导的组蛋白 H4 乙酰化增加，导致 ATM 激酶活性和自身磷酸化降低，ATM 下游效应器和 DNA 修复的磷酸化降低，细胞数量增加死亡。此外，MOF 活性的降低与细胞周期检查点对 DNA 双链断裂反应的丧失有关。野生型MOF的过表达产生了相反的结果，即细胞存活率适度增加并且辐射暴露后DNA修复增强。Gupta et al.（2005）得出结论：MOF影响ATM功能。
Smith等人（2005）通过对HeLa细胞共免疫沉淀的蛋白质进行蛋白质印迹和质谱分析，鉴定出含有MOF、MSL1（614801）、MSL2（614802）和MSL3（300609）的蛋白质复合物。该复合物在染色质中特异性乙酰化组蛋白 H4K16，并且在游离组蛋白混合物中乙酰化组蛋白 H3（参见 602810）。Smith et al.（2005）还鉴定了一种含有 MOF 的复合物，其中包括 MSL1、MSL1V1（KANSL1; 612452）和MSL1V2（C2ORF67；613833），但不是 MSL3。Western blot 和免疫组织化学分析表明，通过小干扰 RNA 敲低 HeLa 细胞中的 MOF 或 MSL1 会降低细胞中乙酰化 H4K16 的含量。MOF 或 MSL1 的敲低也会改变基因表达谱并导致 G2/M 细胞的积累。Smith et al.（2005）得出结论，MOF-MSL复合物负责整体组蛋白H4K16乙酰化，这是细胞周期进展所必需的。
Fullgrabe等人（2013）报道，通过下调组蛋白乙酰转移酶MOF，诱导自噬与组蛋白H4赖氨酸-16乙酰化（H4K16ac）的减少相结合，并证明这种组蛋白修饰调节自噬的结果。在全基因组水平上，Fullgrabe et al.（2013）发现H4K16脱乙酰化主要与自噬相关基因的下调有关。拮抗自噬诱导后的 H4K16ac 下调会导致细胞死亡。Fullgrabe et al.（2013）得出的结论是，他们的研究结果表明，自噬过程中特定组蛋白修饰后的改变会影响自噬相关基因的转录调节，并启动调节反馈循环，这是生存与死亡反应的关键决定因素自噬诱导后。
Huai et al.（2019）发现Kat8缺陷选择性增强Ifna（IFNA1；147660）和Ifnb（IFNB1; 147640）由小鼠免疫细胞中的病毒感染引发。免疫沉淀和质谱分析表明Kat8通过其MYST结构域直接结合Irf3（603734）并促进Irf3 lys359（K359）乙酰化。染色质免疫沉淀分析和突变分析表明，Irf3 K359 的乙酰化抑制了 Irf3 向 I 型 IFN 基因启动子的募集。
▼ 分子遗传学
8 名无关的 Li-Ghorbani-Weisz-Hubshman 综合征患者（LIGOWS；618974），Li et al.（2020）鉴定了 KAT8 基因中的从头杂合错义突变（参见例如 609912.0001-609912.0004）。这些突变是通过外显子组测序发现的，患者是通过国际合作研究确定的。体外功能表达研究表明，突变体以正常水平表达，并且可以促进与野生型类似的MSL蛋白的表达，但与对照相比，所有突变体都会导致H4K16的乙酰化受损。这些发现暗示了表观遗传调控在大脑发育中的作用。Li等（2020）也报道了一名2.6岁女孩（T9），患有类似但更严重的神经发育障碍，她是KAT8基因（K175X和R325C）无义和错义突变的复合杂合子。每个未受影响的亲本对于其中一种突变都是杂合的。体外研究表明，R325C 突变损害了 H4K16 的乙酰化；无义突变难以表达，但核定位异常，无法促进MSL蛋白表达。预计截短的蛋白质缺乏催化结构域，可能导致功能丧失。作者假设这些变异的外显率不完全，以及可能存在不同的致病机制。
▼ 动物模型
Huai et al.（2019）发现小鼠免疫细胞中特异缺失Kat8并不影响这些细胞的发育或分化。Kat8 缺失通过促进 Ifna 和 Ifnb 的产生来保护突变小鼠免受病毒感染。
Li等人（2020）在小鼠中发现，大脑特异性敲除Kat8基因会导致出生后生长受损、行为过度活跃和过早死亡。对胚胎发育各个阶段的突变小鼠的分析显示，大脑发育不全，新皮质分层缺陷，神经元分化异常，神经元祖细胞减少，以及神经元迁移异常。这些缺陷与细胞增殖受损、细胞凋亡增加、体外神经球形成缺陷以及大脑皮质神经上皮中 H4K16 丙酰化和乙酰化减少有关。
▼ 等位基因变异体（4个精选例子）：
.0001 LI-GHORBANI-WEISZ-HUBSHMAN 综合征
KAT8、TYR90CYS
3 例无关的 Li-Ghorbani-Weisz-Hubshman 综合征患者（T1-T3）（LIGOWS；618974），Li et al.（2020）在KAT8基因中发现了一个从头杂合的c.269A-G转变（c.269A-G, NM_032188.2），导致tyr90到cys（Y90C）的取代chromobarrel 结构域，它可以与催化结构域相互作用。该突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。体外功能表达研究表明，突变蛋白正常表达，但失去了对H4K16的乙酰化活性。
.0002 LI-GHORBANI-WEISZ-HUBSHMAN 综合症
KAT8、ARG98GLN
一名 11 岁患者（T4）患有 Li-Ghorbani-Weisz-Hubshman 综合征（LIGOWS；618974），Li et al.（2020）在KAT8基因中发现了一个从头杂合的c.293G-A转换（c.293G-A, NM_032188.2），导致arg98到gln（R98Q）的取代chromobarrel 结构域，它可以与催化结构域相互作用。该突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。体外功能表达研究表明，突变蛋白正常表达，但失去了对H4K16的乙酰化活性。
.0003 LI-GHORBANI-WEISZ-HUBSHMAN 综合症
KAT8、LYS175GLU
一名 5 岁患者（T7），患有 Li-Ghorbani-Weisz-Hubshman 综合征（LIGOWS；618974），Li et al.（2020）在KAT8基因中发现了一个从头杂合的c.523A-G转换（c.523A-G, NM_032188.2），导致lys175-to-glu（K175E）取代催化域。该突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。体外功能表达研究表明，突变蛋白正常表达，但失去了对H4K16的乙酰化活性。
.0004 LI-GHORBANI-WEISZ-HUBSHMAN 综合症
KAT8、LYS181ASN
一名 11 岁患者（T8），患有 Li-Ghorbani-Weisz-Hubshman 综合征（LIGOWS；618974），Li et al.（2020）在KAT8基因中发现了一个从头杂合的c.543G-C颠换（c.543G-C, NM_032188.2），导致lys181-to-asn（K181N）取代催化域。该突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。体外功能表达研究表明，突变蛋白正常表达，但失去了对H4K16的乙酰化活性。
