卷曲螺旋结构域含有蛋白质 88C；CDC88C
钩相关蛋白 2；HKRP2
DAPLE
KIAA1509
HGNC 批准的基因符号：CCDC88C
细胞遗传学定位：14q32.11-q32.12 基因组坐标（GRCh38）：14:91,271,323-91,417,820（来自 NCBI）
▼ 说明
CCDC88C基因编码DVL1（601365）结合蛋白DAPLE。DAPLE-DVL1 同二聚体通过促进 β-连环蛋白（CTNNB1；CTNNB1；116806）降解（Oshita et al., 2003; Ekici 等人的总结，2010）。
▼ 克隆与表达
Nagase 等人（2000）通过对从大小分级的胎儿脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，克隆了 CCDC88C，并将其命名为 KIAA1509。RT-PCR ELISA 检测到成人肺和杏仁核中有中等表达，而在所有其他测试组织中则有低水平表达。
基于计算机分析，Simpson等人（2005）发现CCDC88C（他们称之为HKRP2）编码一个推导的2,028个氨基酸的蛋白质，其序列与HKRP1（609736）相似。
Oshita等人（2003）利用酵母2-杂交筛选，以Dvl（601365）序列为探针，从脑cDNA文库中鉴定出CCDC88C的小鼠同源物。推导的 2,009 个氨基酸的蛋白质富含亮氨酸残基，因此作者将蛋白质命名为 Daple（具有高亮氨酸残基频率的 Dvl-associating Protein）。
Ekici等人（2010）发现CCDC88C基因在胎儿大脑中表达，特别是在脑桥和小脑以及成人皮质中。成人组织中的最高表达是在胰腺中。在胎儿和成人肾脏以及胎儿胸腺中表达也很高。
▼ 测绘
Nagase等（2000）通过辐射杂交分析将CCDC88C基因定位到染色体14。
▼ 基因功能
Oshita et al.（2003）发现Daple的C末端对于结合Dvl的PDZ结构域是必需的。当在小鼠成纤维细胞中表达时，Daple 抑制 Wnt3a（606359）诱导的 β-catenin（116806）积累以及 Wnt3a 依赖性 T 细胞因子（Tcf）转录激活。非洲爪蟾胚胎中的 Daple 表达抑制轴形成，这是 Wnt 信号通路调控的另一个过程。
▼ 分子遗传学
先天性脑积水1
一名近亲婚生女孩患有脑积水（HYC1; 236600），Ekici et al.（2010）在CCDC88C基因（611204.0001）中发现了一个纯合剪接位点突变，导致提前终止。受影响的胎儿（该女孩的兄弟姐妹）也被发现携带这种纯合突变。通过纯合性作图和候选基因测序发现了突变。蛋白质和基因表达谱表明 WNT 信号通路的调节受到干扰。
Drielsma等人（2012）在2个与HYC1无关的家族受影响成员中，鉴定出CCDC88C基因中的2个不同的纯合突变（611204.0002-611204.0003）。
Wallis等人（2018）在2个具有HYC1的近亲家族中鉴定出CCDC88C基因的纯合突变（参见例如611204.0005）。这些突变经下一代测序鉴定并经桑格测序证实，与家族中的疾病分开。
脊髓小脑共济失调 40
来自中国香港的一个家庭成员患有成人发病的常染色体显性脊髓小脑共济失调-40（SCA40；Tsoi et al.（2014）发现CCDC88C基因杂合错义突变（R464H；616053）611204.0004）。该突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的。功能研究表明，突变体 CCDC88C 激活 JNK（601158）并引发细胞凋亡，这与功能获得一致。
▼ 等位基因变异体（5个精选例子）：
.0001 先天性脑积水，1
CCDC88C、IVS29DS、GA、+1
一名近亲婚生女孩患有脑积水（HYC1; 236600），Ekici et al.（2010）在CCDC88C基因的29号内含子（c.5058+1G-A）中发现了一个纯合的G-to-A转变，导致29号外显子的跳跃和提前终止（Ser1591HisfsTer7）。该突变导致末端DVL1（601365）结合位点的丢失。未受影响的父母是杂合突变，而在 224 名德国对照组中未发现这种突变。在同一对夫妇的受影响胎儿中也发现了相同的纯合突变。患者 3 岁时精神运动发育正常。蛋白质印迹分析证实患者体内不存在野生型蛋白。然而，患者的 CCDC88C 表达增加了 8.3 倍，表明不存在无义介导的 mRNA 衰减，并且可能是由于功能丧失而导致的反馈机制所致。此外，患者的β-catenin（116806）表达增加，Wnt（606359）信号通路中许多基因显着下调，这可能反映了复杂的负反馈环路受到干扰。
.0002 先天性脑积水，1
CCDC88C、ARG312TER
4 名同胞中，父母无血缘关系的德系犹太人所生，患有脑积水（HYC1; 236600），Drielsma et al.（2012）在CCDC88C基因中鉴定出纯合的c.934C-T转变，导致arg312到ter（R312X）的取代。未受影响的父母是杂合突变，在 721 名德系犹太人对照中的 1 名中发现了这种突变。所有患者均发育迟缓，存在中度至重度智力低下和运动障碍；一名 18 岁的青少年受到严重影响，只能坐着。
.0003 先天性脑积水，1
CCDC88C、2-BP DEL、5841AG
巴勒斯坦近亲父母所生的4个胎儿患有脑积水（HYC1; 236600），Drielsma et al.（2012）在CCDC88C基因的最后一个外显子（外显子30）中发现了一个纯合的2-bp缺失（AG），导致移码和提前终止（Glu1949GlyfsTer26），导致C端丢失PDZ 结合域。未受影响的父母是突变杂合子。Drielsma（2013）指出该突变为c.5841_5842delAG。
.0004 脊髓小脑性共济失调40（1家）
CCDC88C、ARG464HIS
来自中国香港的一个家庭的受影响成员患有常染色体显性脊髓小脑共济失调-40（SCA40；Tsoi et al.（2014）在CCDC88C基因中发现了一个杂合的c.1391G-A转变，导致HOOK结构域中高度保守的残基处的arg464到his（R464H）取代。该突变是通过全外显子组测序和连锁分析相结合发现的，并通过桑格测序证实，并与家族中的疾病分离。经dbSNP（build 138）、千人基因组计划和外显子组测序计划数据库筛选，在199个本地对照个体中未发现该突变。与对照组相比，患者成纤维细胞表现出 JNK（601158）过度磷酸化，通过敲低 CCDC88C 可以降低这种过度磷酸化。HEK293 细胞中突变体 CCDC88C 的过度表达导致 JNK 过度磷酸化。JNK过度磷酸化与半胱天冬酶-3（CASP3; 600636）激活，表明细胞凋亡激活。这些发现表明 R464H 突变导致功能获得。
.0005 先天性脑积水，1
CCDC88C、2-BP DEL、5265CA
一对兄妹，父母为摩洛哥近亲所生，患有先天性脑积水（HYC1; 236600），Wallis et al.（2018）在CCDC88C基因中发现了一个2-bp的缺失（c.5265_5266delCA, NM_001080414.3），导致移码和提前终止密码子（Phe1755LeufsTer4）。该突变通过下一代测序鉴定并通过桑格测序证实。父母的突变是杂合的，这在 gnomAD 数据库中不存在。
