白质消失的白质脑病 1; VWM1
儿童共济失调伴中枢神经系统低髓鞘化; CACH
白质消失脑白质营养不良
伴白质消失的白质脑病-1（VWM1）可由染色体12q24上的EIF2B1基因（606686）纯合或复合杂合突变引起。
▼ 说明
白质消失的白质脑病是一种常染色体隐性神经系统疾病，其特征是可变的神经系统特征，包括进行性小脑共济失调、痉挛和与脑成像白质病变相关的认知障碍。发病年龄范围从婴儿早期到成年。轻微头部外伤后可能会出现神经系统快速恶化。女性突变携带者还可能出现卵巢功能衰竭，表现为原发性闭经或持续超过 6 个月的继发性闭经，与 40 岁以下促性腺激素水平升高有关（Van der Knaap 等人总结，1998 年和 Schiffmann 等人总结，2017 年）。 ，1997）。消失性白质脑白质营养不良与卵巢衰竭的关联被称为“卵巢脑白质营养不良”。
白质消失的白质脑病的遗传异质性
伴有白质消失的白质脑病可能是由编码真核转录因子起始因子 2B 子单元的 5 个基因中任何一个的突变引起的。VWM2（620312）是由染色体14q24上的EIF2B2基因（606454）突变引起的；VWM3（620313）是由染色体1p34上的EIF2B3基因（606273）突变引起的；VWM4（620314）是由染色体2p23上的EIF2B4基因（606687）突变引起的；VWM5（620315）是由染色体3q27上的EIF2B5基因（603945）突变引起的。
▼ 临床特征
Schiffmann等人（1994）描述了4名没有血缘关系的进行性共济失调性双瘫女孩，她们在1.5至5岁时发育正常。在病程早期获得的计算机断层扫描和磁共振扫描显示中枢神经系统白质弥漫性融合异常。两名女孩的开脑活检标本的光学和电子显微镜显示选择性白质异常，包括髓鞘形成不足、脱髓鞘和神经胶质增生。皮质下白质中的髓磷脂特异性蛋白具有正常的分子大小，但与对照组相比，两名患者的数量显着减少。脂质分析显示特征性髓磷脂脂质水平降低。通过磁共振波谱成像检查，所有患者仅白质中的 N-乙酰天冬氨酸、胆碱和肌酸显着减少。作者得出的结论是，磁共振波谱成像特征是这组患者的独特诊断特征。
Van der Knaap 等人（1997）发现 9 名儿童患有“新的”白质脑病，伴有白质消失。这 9 名患者包括 3 对受影响的同胞；年龄范围为3至19岁。该病发病于儿童期，病程呈慢性、进行性、间歇性。感染和轻微头部外伤后病情会出现恶化，这些可能会导致无法解释的昏迷。在 8 例晚期疾病患者中，磁共振成像（MRI）显示弥漫性大脑半球白质脑病，其中异常白质区域的增加在所有脉冲序列上的信号强度接近脑脊液。1例患者早期MRI显示脑白质弥漫性异常，后期才达到脑脊液信号特征。在疾病晚期的患者中，白质的磁共振波谱（MRS）显示所有正常信号几乎完全消失，并且存在葡萄糖和乳酸，这与主要存在脑脊液和少量脑组织相一致。一名患者的尸检证实存在广泛的大脑白质囊性变性，并伴有反应性变化和保留的皮质。该病具有常染色体隐性遗传方式。不属于受影响同胞对的 9 名患者中的一名有近亲父母。
卵巢功能衰竭可表现为原发性闭经或持续超过 6 个月的继发性闭经，与 40 岁以下的促性腺激素水平升高有关。Schiffmann 等人（1997）描述了 4 名患者，他们通过脑磁共振成像（MRI）观察到卵巢功能衰竭与白质异常异常相关，他们将这种情况称为卵巢脑白质营养不良。
Van der Knaap 等人（1998）报道了另外 5 名白质消失患者的白质脑病表型变异，这些患者除发病年龄外均符合该疾病的诊断标准。其中四名患者在儿童晚期或青春期发病，一名患者在二十岁出头时出现症状。与儿童早期发病的患者相比，该病的病程往往较轻。Van der Knaap 等（1998）得出结论，白质消失疾病确实发生较晚，并且 MRS 和组织病理学都与原发性轴突病而不是原发性脱髓鞘相一致。对这 5 名患者和之前报告的 9 名患者进行了广泛的代谢检查，但未能确定根本原因。
Rodriguez 等人（1999）报道了对 2 名年龄分别为 6 岁和 10 岁的患者进行的神经病理学、生化和分子研究，他们死于儿童期共济失调伴弥漫性中枢神经系统髓鞘形成不足的并发症。尸检时，两人都患有严重的空洞性正色脑白质营养不良，但没有萎缩，主要发生在半球白质中。白质病变的严重程度与髓磷脂分解产物以及星形胶质细胞和小胶质细胞反应的缺乏形成鲜明对比。在白质内，少突胶质细胞增多。髓磷脂蛋白和脂质含量减少。1例蛋白脂蛋白（PLP1；300401）通过Western印迹得到证实，但PLP1基因的Southern印迹分析以及PLP1基因编码区的测序没有异常。
Verghese等人（2002）报告了2位姐妹在30岁以上出现原发性闭经和行为问题，随后神经功能恶化，脑MRI检查发现白质异常，尸检时发现正色素性脑白质营养不良（POLD）。未进行遗传分析。
Ohlenbusch et al.（2005）描述了两名年龄分别为 25 岁和 21 岁的姐妹（分别为患者 3252 和 3253）患有中度 VWM 和 EIF2B1 基因突变。认知和行为问题分别在 17 岁和 10 岁时出现；智力发育受损在疾病发作前就已存在。残疾评分为中等；两人都能够在帮助下行走。两人均存在卵巢功能衰竭。
Shimada等（2015）报道了一名61岁的日本女性（患者1）患有VWM且EIF2B1基因突变。她在 29 岁时出现了伴有步态障碍的神经系统症状。她还患有轻度认知障碍（智商为 66）、运动不协调、痉挛和癫痫发作。脑成像显示非特异性白质异常。这种疾病是进行性的，在报告发布时她卧床不起。
张等人（2015）报道了一名2岁中国女孩（病例29），患有儿童早期发病的白质脑病，伴有白质消失和EIF2B1基因突变。大约一年后的随访中，她出现癫痫发作、间歇性加重和运动功能进行性显着丧失。
▼ 发病机制
Tedeschi等人（1995）通过质子磁共振波谱成像研究了一组6名CACH患者（来自5个家庭的4名无关女孩和2名兄弟）。与对照组相比，所有 6 名患者的白质中 N-乙酰天冬氨酸、胆碱和肌酸的信号强度均有所下降。Tedeschi 等人（1995）在 3 名晚期疾病儿童的白质中发现了乳酸信号。整个患者组的白质受累程度并不均匀，但与临床表现相关。灰质未检测到异常。Tedeschi 等人（1995）得出的结论是，这种综合征是继发于代谢缺陷的，导致髓鞘形成不足、轴突变性，并且在最严重的情况下，会导致乳酸积累。
▼ 诊断
Van der Knaap等（1998）提出了以下白质消失的诊断标准：（1）初始运动和智力发育正常或轻度延迟；（2）神经功能恶化有慢性进行性和阵发性病程，并且恶化发作轻微感染和轻微头部外伤后可出现嗜睡或昏迷；（3）神经系统体征主要为小脑性共济失调和痉挛；视神经萎缩可能会发生，但不是必然的；可能会出现癫痫，但这并不是该疾病的主要症状；心理能力也可能受到影响，但程度与运动功能不同；（4）MRI可提示大脑半球白质对称受累，部分或全部白质在质子密度、T2加权、T1加权、FLAIR上信号强度与CSF接近或相同图像，小脑萎缩程度从轻度到重度不等，主要累及蚓部。磁共振波谱可用于获得诊断的额外证据。白质光谱显示所有正常信号严重减少或几乎完全消失，并且存在一些乳酸和葡萄糖。最早报道消失性白质脑白质病是Hanefeld等（1993）报道的3例MRI和质子MRS具有独特特征的病例。
▼ 分子遗传学
van der Knaap等人（2002）在一名VWM患者中发现EIF2B1基因的2个突变（606686.0001和606686.0002）存在复合杂合性。
Ohlenbusch等人（2005）在2位患有中度VWM的姐妹中发现了EIF2B1基因的纯合错义突变（V183F；606686.0003）。
Maletkovic等人（2008）在一名白质消失的白质脑病患者中发现了EIF2B1基因的复合杂合突变（606686.0005和606686.0006）。该患者是 15 名 VWM 患者中的 1 名，其中 1 个 EIF2B 基因发生突变。作者指出，EIF2B1 基因突变仅占所有报告突变的约 4%，并且在之前的研究中约 1% 的 EIF2B 相关疾病患者中发现了这种突变。
Leegwater et al.（2001）和van der Knaap et al.（2002）表明白质消失的白质脑病可能是由终止因子eIF2B的5个子单元中的任何一个突变引起的。
▼ 基因型/表型相关性
Fogli et al.（2004）发现78个MRI标准为脑白质营养不良的家系中有68个（87%）有4个EIF2B基因突变。42个家系（62%）存在EIF2B5基因突变，其中71%存在arg113突变为his（R113H；603945.0004）。13个家族（19%）、10个家族（15%）和3个家族（4%）分别存在EIF2B2、EIF2B4和EIF2B3基因突变。EIF2B1 基因中未发现突变。发病年龄从 4 个月到 30 岁不等，平均 3.9 ，疾病严重程度从 2 人无神经系统症状到 24 人死亡；突变基因类型与发病年龄或疾病严重程度之间没有相关性。然而，EIF2B5 R113H突变和EIF2B2 glu213-to-gly突变（E213G; 606454.0001）与较温和的表型显着相关。
