PR 结构域蛋白 8；PRDM8

HGNC 批准基因符号：PRDM8

细胞遗传学定位：4q21.21 基因组坐标（GRCh38）：4:80,185,270-80,204,329（来自 NCBI）

▼ 说明

PRDM8 属于含有 PR 结构域的组蛋白甲基转移酶家族，可抑制基因表达（Eom et al., 2009）。

▼ 克隆与表达

Eom et al.（2009）克隆了 Prdm8。推导的全长 684 个氨基酸的蛋白质具有 N 端 SET 结构域、中央锌指结构域和 C 端锌指结构域。Eom 等人（2009）鉴定了一种 Prdm8 剪接变体，其编码的蛋白质缺乏 2 个锌指结构域之间的序列。Northern 印迹分析检测到小鼠大脑和睾丸中的主要 Prdm8 表达。蛋白质印迹分析显示 Prdm8 蛋白的表观分子质量为 70 和 30 kD。两种亚型均在睾丸中显着表达，并且脑中显示出 70-kD 亚型的强烈表达。心脏、肝脏、肾脏和小肠（但骨骼肌除外）显示两种异构体的表达较弱。出生时，大脑和睾丸中 70-kD Prdm8 同工型的表达较弱，但到了 3 周龄时，这两个器官中的表达突然增加。表位标记的全长 Prdm8 专门位于转染的 COS-7 细胞的细胞核中。

Komai等人（2009）通过对12个成年小鼠组织和胚胎干细胞进行Northern印迹和RT-PCR分析，发现Prdm8仅在脑、睾丸和肺中显着表达。序列分析显示睾丸表达非编码 Prdm8 剪接变体。对发育中的中枢神经系统和出生后小鼠的免疫组织化学分析表明，Prdm8 主要在发育中的大脑、视网膜和脊髓的有丝分裂后神经元的特定亚群中以及胚胎第 11.5 天脊髓的神经祖细胞中表达。

▼ 测绘

Hartz（2015）根据PRDM8序列（GenBank AF275815）与基因组序列（GRCh38）的比对，将PRDM8基因定位到染色体4q21.21。

Eom et al.（2009）指出，小鼠 Prdm8 基因对应到染色体 5。

▼ 基因功能

Eom et al.（2009）发现表达小鼠Prdm8的HEK293细胞具有升高的组蛋白甲基转移酶活性，其特异性针对histone-3（见602810）lys9（H3K9）。当 Prdm8 在 TM3 类固醇生成细胞中过表达时，会抑制黄体生成素（LH; 参见118850）p450c17（CYP17A1；CYP17A1；609300）和Lhr（LHCGR；152790）。

Ross et al.（2012）发现小鼠Prdm8和Bhlhb5（BHLHE22; 613483），在小鼠中枢神经系统中表现出重叠表达，在阻遏复合物中共同发挥作用。染色质免疫沉淀和测序表明，Bhlhb5 结合了典型的 EBOX 并招募了 Prdm8。Bhlhb5和Prdm8均表现出与小鼠端脑中Rp58（613617）近端启动子的牢固结合，但Prdm8结合需要Bhlhb5。两者还结合编码钙粘蛋白11（CDH11;）基因的内含子1。600023）。

在COS-7和/或HeLa细胞中，Turnbull et al.（2012）发现PRDM8定位于细胞核并促进laforin（EPM2A；607566）和马林（EPM2B；608072）到细胞核中不同的焦点，免疫沉淀研究表明这 3 种蛋白质相互作用形成复合物。

▼ 分子遗传学

3 名同胞，父母为巴基斯坦近亲所生，患有进行性肌阵挛性癫痫-10（EPM10; Turnbull et al.（2012）在PRDM8基因中发现了一个纯合错义突变（F261L；616640）。616639.0001）。通过连锁分析和候选基因测序发现的突变与家族中的疾病分离。

▼ 动物模型

Ross等人（2012）发现敲除小鼠中的Bhlhb5或Prdm8会引起相似的表型。Bhlhb5 -/- 小鼠皮质脊髓运动神经元的轴突过早终止，无法进入脊髓。背侧端脑中 Bhlhb5 的缺失导致连接大脑半球的 3 条纤维束几乎完全缺失：胼胝体、海马连合和前连合。这些主要轴突束在 Prdm8 -/- 小鼠中也被定位错误。Bhlhb5 -/- 和 Prdm8 -/- 小鼠均表现出异常瘙痒行为，导致皮肤病变形成。两种突变体中都有一小部分也用前爪行走。Cdh11 的缺失部分挽救了 Bhlhb5 -/- 小鼠的皮肤病变和皮质脊髓束轴突误定位表型，这表明 Prdm8/Bhlhb5 复合物抑制 Chd11 表达以促进正确的神经回路形成。

▼ 等位基因变异体（1个精选示例）：

.0001 癫痫，进行性肌阵挛，10（1个家庭）

PRDM8、PHE261LEU

3 名同胞，父母为巴基斯坦近亲所生，患有进行性肌阵挛性癫痫-10（EPM10; 616640），Turnbull et al.（2012）在PRDM8基因中鉴定出纯合的c.781T-C转变，导致高度保守的残基处由phe261到leu（F261L）的取代。通过连锁分析和候选基因测序发现的突变与家族中的疾病分离，并且在 dbSNP 数据库、100 个 CEPH 对照或 500 个种族匹配的个体中没有发现。体外细胞表达研究表明，突变型PRDM8蛋白与Laforin（EPM2A；EPM2A；607566）和马林（EPM2B；608072）并将它们重新定位到细胞核；然而，核灶比野生型观察到的更大，表明突变导致更大的核定位。Turnbull et al.（2012）假设功能获得效应可能导致laforin和malin在细胞核中过度隔离，从而阻止它们释放到细胞质以获得足够的活性。对患者组织的研究显示糖原合酶（参见例如GYS1, 138570）活性没有净变化，表明聚葡聚糖的形成与糖原合酶无关。