联合氧化磷酸化缺陷 16; COXPD16

此处使用数字符号（#）是因为有证据表明联合氧化磷酸化缺陷16（COXPD16）是由染色体2q36上的MRPL44基因（611849）纯合或复合杂合突变引起的。

有关联合氧化磷酸化缺陷的遗传异质性的讨论，请参见COXPD1（609060）。

▼ 说明

联合氧化磷酸化缺陷16（COXPD16）是一种以肥厚型心肌病为主要特征的常染色体隐性多系统疾病。

▼ 临床特征

Carroll等人（2013）报道了2名芬兰姐妹患有肥厚性心肌病和肝脂肪变性。一位姐妹在 6 个月大时因呼吸道感染而死于心力衰竭。尸检显示，心脏苍白肥厚，心肌细胞弥漫性轻度微泡脂肪变性。肝脏显示脂肪变性，而骨骼肌正常。另一个妹妹在 8 个月大时被诊断出患有肥厚性心肌病，并接受阿替洛尔治疗。她在整个童年时期一直保持稳定且没有任何症状，并在 14 岁时进入了一所普通学校。肌肉和肝脏活检显示轻度微泡脂肪变性，她的肝酶升高，并在童年后期恢复正常。眼科检查显示视网膜有轻度颗粒状色素沉着。生化研究表明，第一名患者的心脏和骨骼肌中线粒体复合物 I 和 IV 的水平降低，第二名患者的成纤维细胞中复合物 IV 的水平降低。第一个患者的心肌和第二个患者的骨骼肌中的复合物 IV 活性降低。

Friederich et al.（2021）报告了 2 名无关的婴儿期发病致命性心肌病患者。患者 1 产前发现肠道回声强且小于胎龄。她在新生儿期持续出现低血糖。她有喂养困难，需要鼻胃喂养。51 天时，她被发现心脏增大、射血分数降低和左心室功能障碍。尿液有机酸分析显示克雷布斯循环中间体升高，酰基肉碱谱显示 C2-和 C5-二羧基酰基肉碱升高。4 个月大时，她的心脏射血分数有所改善。10 岁时，她因呼吸道病毒感染出院后不久，因心源性休克再次入院，并于 12 个月大时死亡。患者 2 在出生第二天出现代谢性酸中毒、乳酸性酸中毒和氨轻度升高。出生后第 15 天和第 29 天的超声心动图显示左心室突出，功能正常。3 个月大时进行的骨骼肌活检显示一些具有中央核心的纤维和过度收缩的纤维。6 个月大时，她被发现心脏增大、右心室受限、左心室膨胀。不久后她因心力衰竭去世。

Distelmaier 等（2015）报道了 2 例患有肥厚型心肌病和进行性多系统疾病的患者。患者 1 在 2 岁时一直具有典型的运动和认知发育，但她的活动量低于同龄人，并且颊脂肪分布异常。3岁时，她被诊断出患有严重的非梗阻性肥厚性心肌病。心内膜心肌活检显示线粒体增殖和伸长异常。她的临床病程还以轻度肝病为特征，伴有肝转氨酶升高、肌肉无力和运动不耐受。患者 2 在 3 岁时出现记忆力和注意力异常以及运动引起的疼痛。14 岁时，她患上了偏瘫性偏头痛，16 岁时发作后，她出现了残留的神经系统缺陷。同样在 16 岁时，她被诊断出患有视网膜营养不良和非阻塞性肥厚性心肌病。25 岁时的脑部 MRI 显示丘脑、基底神经节和小脑对称性高信号。

▼ 遗传

Carroll等（2013）报道的COXPD16在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Carroll等人（2013）在2名具有可变表达的联合氧化磷酸化缺陷16的芬兰姐妹中发现了MRPL44基因的纯合突变（L156R；611849.0001）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，它与该家族中的疾病分离，并且在几个大型对照数据库或 436 个对照染色体中没有发现。单倍型分析表明该家族存在远亲血缘关系。体外研究表明，该突变导致线粒体大核糖体子单元组装缺陷以及16S rRNA稳定性降低，导致复合体IV缺陷。将野生型 MRPL44 转导到患者成纤维细胞中纠正了 COX 缺陷并恢复了大核糖体子单元的组装。研究结果表明，MRPL44突变以组织特异性方式影响呼吸链，并表明MRPL44是线粒体大核糖体子单元的组装和稳定性所必需的。

Friederich et al.（2021）在2例不相关的COXPD16患者中发现了MRPL44基因的复合杂合突变（611849.0001-611849.0003）。这些突变通过全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。与对照组相比，两名患者的成纤维细胞中 MRPL44 蛋白水平均降低，线粒体蛋白合成也减少。

Distelmaier等人（2015）在2名不相关的COXPD16患者中发现了MRPL44基因的双等位基因突变。患者2是先前发现的错义突变纯合子（L156R；611849.0001），患者1为L156R复合杂合子和新的错义突变（R78Q；611849.0004）。这些突变通过全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。患者 1 表现出成纤维细胞中呼吸链复合物 IV 活性降低，患者 2 表现出心脏组织中呼吸链复合物 IV 和 I 活性降低。