卷曲相关蛋白质；FRZB

卷曲相关蛋白 1；FRZB1
分泌的卷曲相关蛋白 3；SFRP3

HGNC 批准的基因符号：FRZB

细胞遗传学定位：2q32.1 基因组坐标（GRCh38）：2:182,833,275-182,866,637（来自 NCBI）

Spemann 和 Mangold（1924）的移植实验证实了解剖学上离散区域的存在，即 Spemann 组织器或背唇，它控制脊椎动物胚胎中发育中的身体轴的模式。来自该区域的扩散因子，如“goosecoid”（GSC；138890）和“noggin”（NOG; 602991），调节骨骼形态发生。果蝇角质层毛发按照明确的极性排列，该极性由“卷曲”基因控制（参见 FZD1；603408），一种具有大的胞外富含半胱氨酸结构域（CRD）的7次跨膜受体。

▼ 克隆与表达

Hoang等人（1996）通过RT-PCR并筛选牛关节软骨和人胎盘cDNA文库，鉴定了编码FRZB的cDNA。推导的 325 个氨基酸的牛和人 FRZB 蛋白具有 94% 的氨基酸同一性。序列分析预测 FRZB 包含一个 25 个氨基酸的信号肽、一个 N 端 N-糖基化位点、一个 24 个氨基酸的推定跨膜片段、一个具有多个潜在 Ser/thr 磷酸化位点的区域以及一个富含丝氨酸的 C-终端域。FRZB 的 N 端区域与果蝇卷曲蛋白具有 50% 的氨基酸同一性，包括保留 10 个半胱氨酸残基。免疫印迹分析确定 FRZB 表达为大约 36 kD 的蛋白质。对代表不同发育阶段的人类胚胎的原位杂交分析发现，从第6周到第13周，除了正在发育的附肢骨骼以及几个颅面骨和胸腔的骨骺端外，没有表达。免疫化学分析证实了 FRZB 在发育中的骨骼结构中的表达。

在对 Spemann 组织者中富集的 cDNA 进行差异筛选的过程中，Leyns 等人（1997）分离出了编码非洲爪蟾 Frzb 的 cDNA。他们通过筛选胚胎 cDNA 文库分离了小鼠 Frzb cDNA，并通过在 EST 数据库中搜索与小鼠 Frzb 相似的序列，他们鉴定了编码人类 FRZB 的重叠 EST，他们将其称为 FRZB1。Northern印迹分析显示，FRZB在胎盘和心脏中强烈表达，在脑、骨骼肌、肾脏和胰腺中表达中等水平，在肺和肝脏中表达低水平。SDS-PAGE 分析检测到 FRZB 的分泌，可能是在蛋白水解后，这与 FRZB 缺乏果蝇和脊椎动物卷曲基因家族中发现的 7 个跨膜结构域一致。非洲爪蟾胚胎的功能分析表明，FRZB 可以拮抗两种蛋白分泌后细胞外空间中 WNT8（参见 601396）信号传导的早期和晚期影响。哺乳动物 WNT 基因是果蝇“无翼”基因的同源物，是导致乳腺肿瘤的癌基因。

Rattner等人（1997）克隆了FRZB，他们将其命名为SFRP3。将膜锚定的 SFRP3 和 SFRP2（604157）衍生物转染到胚胎肾细胞中，导致果蝇无翼蛋白与细胞表面结合。

▼ 基因功能

Schumann等（2000）通过RT-PCR分析表明，与正常对照相比，衰竭心肌中SFRP1（604156）、SFRP2和FZD2（600667）的表达没有变化，而SFRP3和SFRP4（606570）的表达升高。原位 RT-PCR 分析检测心肌细胞中 SFRP3 和 SFRP4 的表达。Western blot分析表明β-catenin（CTNNB1; SFRP3和SFRP4水平高的心肌中（116806）表达降低。Schumann et al.（2000）提出，在超负荷的心肌中，旁分泌WNT/卷曲信号传导被SFRP抑制，并且这种抑制与胞质CTNNB1的消耗和细胞凋亡易感性的诱导有关。

▼ 生化特征

Dann et al.（2001）通过突变消除了小鼠Fzd8（606146）和FRZB的N-连接糖基化位点后确定了CRD的晶体结构。CRD结构主要是α螺旋，所有半胱氨酸形成二硫键。它们似乎代表了一种与 4 螺旋束关系较远的新折叠。Dann 等人（2001）使用 3 种诱变策略，暗示 CRD 表面上的单个区域对于 WNT 结合很重要。

▼ 测绘

Leyns等（1997）通过检索STS数据库，将FRZB基因定位到2q31-q33。他们指出，2q 臂的 1 个拷贝缺失在肺癌、结直肠癌以及神经母细胞瘤中发生率很高，并表明 FRZB 可能充当肿瘤抑制基因。

▼ 分子遗传学

骨关节炎易感性

骨关节炎（OA；165720）是西方社会残疾的主要原因，具有多种危险因素，包括复杂的遗传模式。Slagboom et al.（2000）和Loughlin et al.（2002）发现了髋骨关节炎与染色体2q相关的证据。在Loughlin et al.（2002）的报告中，连锁集中在染色体2q31.1上的标记D2S2284，在378个受影响的同胞对家系中，该标记的最大多点lod得分为1.6。Loughlin et al.（2004）利用微卫星靶向2q23-q32区域中已知在骨骼发育或体内平衡中起作用的8个候选基因，证明与肿瘤坏死因子-α诱导蛋白6基因（TNFAIP6；所有先证者和整联蛋白α-6（ITGA6; 600410）147556）和女性先证者的FRZB基因。然而，基因分型显示TNFAIP6中的非同义SNP缺乏关联，而FRZB中的SNP导致arg324到gly的取代（R324G；C 端的 605083.0001）与女性先证者的髋骨关节炎相关（p = 0.04）。这种关联在一个孤立的女性髋关节病例队列中得到了证实。此外，编码FRZB、R324G和arg200中2个高度保守的精氨酸残基替换为trp（R200W; 605083.0002），是原发性髋关节骨关节炎的一个强危险因素，优势比为4.1（p = 0.004）。FRZB 蛋白是 WNT 信号传导的可溶性拮抗剂。发现带有 R324G 取代的分泌型 FRZB 变体在体外拮抗 WNT 信号传导的能力减弱。Loughlin et al.（2004）得出结论，FRZB 内的功能多态性赋予女性髋部 OA 的易感性，并暗示 WNT 信号通路与该疾病的发病机制有关。

在房室间隔缺损中的作用

Ackerman et al.（2012）在患有唐氏综合症和完全性房室间隔缺损（AVSD）（141例）和不伴有先天性心脏缺陷的唐氏综合症（141例对照）个体中使用候选基因方法来确定是否涉及基因中的罕见遗传变异房室瓣间隔形态发生有助于该敏感人群的 AVSD。Ackerman et al.（2012）发现，与对照组相比，病例中预测有害的变异显着过量（p 小于 0.0001）。在最严格的过滤水平下，他们在近 20% 的病例中发现了潜在的破坏性变异，但在对照组中这一比例不到 3%。仅在病例中损害概率最高的变异存在于6个基因中：COL6A1（120220）、COL6A2（120240）、CRELD1（607170）（已被确定为AVSD的病因；参见 606217）、FBLN2（135821）、FRZB 和 GATA5（611496）。一些病例特异性变异在无关个体中反复出现，在研究病例中出现率为 10%。在对照中没有发现具有同等破坏可能性的变异，这表明与 AVSD 具有高度特异性的关联。值得注意的是，所有这些基因都位于 VEGFA（192240）通路中，这表明 Ackerman 等人（2012）表明该通路中的罕见变异可能有助于人类 AVSD 的遗传基础。

▼ 等位基因变异体（2个精选例子）：

.0001 骨关节炎易感性 1

FRZB、ARG324GLY

Loughlin et al.（2004）通过连锁和关联研究发现，FRZB基因中的arg324-to-gly（R324G）（rs7775）替换与女性髋部骨关节炎相关（参见OS1, 165720）。这种关联在女性髋关节病例的孤立队列中得到证实（p = 0.04）。

.0002 骨关节炎易感性 1

FRZB、ARG200TRP

通过连锁和关联研究，Loughlin et al.（2004）在FRZB基因中鉴定出了一个单倍型，定义为arg200-to-trp（R200W; 605083.0001）和arg324-to-gly（R324G）（rs288326）替换，作为女性原发性髋关节骨关节炎的强危险因素（参见OS1, 165720）（OR = 4.1, p = 0.004）。

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