神经束蛋白; NFASC
KIAA0756
HGNC 批准的基因符号：NFASC
细胞遗传学定位：1q32.1 基因组坐标（GRCh38）：1:204,828,652-205,022,822（来自 NCBI）
▼ 说明
Neurofascin 是一种 L1 家族免疫球蛋白细胞粘附分子（参见 L1CAM, 308840），参与神经发育过程中的轴突亚细胞靶向和突触形成（Ango et al., 2004）。神经成束蛋白在中枢和周围神经系统轴突起始段（AIS）和 Ranvier 结的发育和功能中发挥着关键作用（Smigiel 等人总结，2018）。
▼ 克隆与表达
Nagase 等人（1998）通过对从大小分级的脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，克隆了 NFASC，并将其命名为 KIAA0756。转录本在 3 素数 UTR 中包含重复元素。推导的 836 个氨基酸的蛋白质与大鼠神经成束蛋白有 92.1% 的同一性。RT-PCR ELISA 检测到除脾脏之外的所有检查组织中都有变异表达。最高表达是在脑和卵巢中。
NFASC 转录物经历广泛的选择性剪接，并且蛋白质亚型以发育和细胞类型特异性的方式在中枢和外周神经系统中差异表达。人类成人组织包含 2 个主要亚型：对应于神经胶质亚型的 155 kD 蛋白质和对应于神经元亚型的 186 kD 蛋白质。NFASC155 由中枢神经系统中的髓磷脂形成少突胶质细胞和周围神经系统中的雪旺细胞表达（Smigiel 等人，2018 年和 Monfrini 等人，2019 年总结）。
▼ 基因功能
Ango等人（2004）使用GABA能细胞类型特异性启动子和小鼠BAC，产生了BAC转基因小鼠，其在小脑发育过程中在突触分辨率下可见荧光标记的浦肯野细胞和中间神经元。他们发现，在神经支配浦肯野轴突初始段（AIS）之前以及在形成复杂的夹头突触之前，篮子轴突总是接触浦肯野体。这种突触靶向过程遵循神经成束蛋白-186（NF186）的亚细胞梯度的建立，神经成束蛋白是一种选择性剪接形式的神经成束蛋白（Davis et al., 1996），沿着浦肯野AIS-体细胞轴。梯度取决于锚蛋白-G（600465），这是一种招募 NF186 的 AIS 限制性膜转换因子蛋白。在缺乏 NF186 梯度的情况下，篮子轴突失去了沿着浦肯野神经元的定向生长，并精确地跟随 NF186 到达异位位置。AIS 处 NF186-锚蛋白-G 相互作用的破坏减少了松果突触的形成。
▼ 测绘
Nagase等人（1998）通过辐射杂交分析将NFASC基因定位到染色体1。
Gross（2014）根据NFASC序列（GenBank BC137013）与基因组序列（GRCh37）的比对，将NFASC基因定位到染色体1q32.1。
▼ 分子遗传学
Anazi等人（2017）在中东近亲家庭（14DG0056）的多个患有神经发育障碍伴中枢和外周运动功能障碍（NEDCPMD）的成员中发现了NFASC基因的纯合错义突变（R370P；609145.0001）。该突变是通过对 68 个智力障碍家庭的外显子组测序发现的，并经桑格测序证实，与该家族中的疾病分离。根据 gnomAD 数据库对其进行过滤，并根据 ACMG 指南将其归类为致病性；没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。
Smigiel 等人（2018）在一名患有 NEDCPMD 的波兰女孩（可能是远亲波兰人所生）的 NFASC 基因（NFASC155）（R846X；R846X；R846X；609145.0002）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。患者的周围神经活检显示有髓轴突旁节处不存在神经胶质 NFASC155。在旁节点也没有检测到 CASPR（602346），证实了轴突复合体的破坏。相反，患者组织的神经元 NFASC186 免疫染色正常。
Monfrini et al.（2019）在来自意大利北部的2名近亲近亲出生的患有NEDCPMD的同胞中，鉴定出NFASC基因纯合错义突变（V1122E；609145.0003）。该突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。患者来源的诱导细胞显示出正常水平的 NFASC 转录物，但蛋白质表达降低，神经元细胞体和细胞膜免疫染色丧失。
▼ 动物模型
Pillai et al.（2009）发现神经胶质细胞特异性Nfasc155缺失小鼠出现严重的共济失调、运动性麻痹，并在出生后第三周内死亡。对突变小鼠的电生理学研究显示神经传导速度显着降低，中枢和周围神经的组织学研究显示节旁轴胶质连接丧失和有髓轴突退化。成年小鼠髓鞘神经胶质细胞中 Nfasc155 的缺失导致轴胶质连接逐渐缺失，并且无法维持分离的轴突结构域。
▼ 等位基因变异体（3个精选例子）：
.0001 伴有中枢和周围运动功能障碍的神经发育障碍
NFASC、ARG370PRO
中东近亲家庭（14DG0056）的多名受影响成员患有伴有中枢和外周运动功能障碍的神经发育障碍（NEDCPMD；618356），Anazi et al.（2017）在NFASC基因中发现了一个纯合的c.1109G-C颠换（c.1109G-C, NM_001160331.1），导致arg370到pro（R370P）的取代。该突变是通过对 68 个智力障碍家庭的外显子组测序发现的，并经桑格测序证实，与该家族中的疾病分离。根据 gnomAD 数据库对其进行过滤，并根据 ACMG 指南将其归类为致病性；没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。
.0002 伴有中枢和周围运动功能障碍的神经发育障碍
NFASC、ARG846TER（rs755160624）
一名女孩的父母可能是远亲波兰人，患有神经发育障碍并伴有中枢和外周运动功能障碍（NEDCPMD；618356），Smigiel et al.（2018）在NFASC基因（NFASC155）的神经胶质特异性转录本的外显子20中鉴定出纯合的c.2536C-T转换（c.2536C-T, NM_001160331.1），从而产生第三个 FNIII 重复结构域中的 arg846-to-ter（R846X） 替换。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。该突变预计会在另外 2 个 NFASC 转录本中引起 arg831-to-ter（R831X），并在第四个转录本中引起剪接位点突变。该变异在 gnomAD 数据库中以杂合状态被发现 4 次，但在 1,000 多个波兰外显子组中不存在。患者的周围神经活检显示有髓轴突旁节处不存在神经胶质 NFASC155。在旁节点也没有检测到 CASPR（602346），证实了轴突复合体的破坏。相反，患者组织的神经元 NFASC186 免疫染色正常。
.0003 伴有中枢和周围运动功能障碍的神经发育障碍
NFASC，VAL1122GLU
2名同胞，由来自意大利北部的近亲父母所生，患有伴有中枢和外周运动功能障碍的神经发育障碍（NEDCPMD；Monfrini et al.（2019）在NFASC基因中发现了一个纯合的c.3365T-A颠换（c.3365T-A, NM_001005388），导致高度保守残基处的val1122-to-glu（V1122E）取代在跨膜结构域中，存在于所有亚型中。该突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。在公共数据库中未发现该变体。患者来源的细胞显示 NFASC 转录物水平正常，但蛋白质表达降低，神经元细胞体和细胞膜免疫染色丧失。这些患者还携带 NSMCE4A 基因（612987）的纯合变异，这也可能导致了该表型。
