视神经萎缩 10 伴有或不伴有共济失调、智力发育受损和癫痫发作；OPA10
视神经萎缩 10 伴或不伴共济失调、智力低下和癫痫发作
本条目使用数字符号（#）是因为有证据表明视神经萎缩10伴或不伴共济失调、智力发育障碍和癫痫发作（OPA10）是由染色体上RTN4IP1基因（610502）纯合或复合杂合突变引起的6q21。
关于视神经萎缩遗传异质性的讨论，参见OPA1（165500）。
▼ 临床特征
Angebault等（2015）研究了一个摩洛哥近亲家庭，其中一对年龄分别为52岁和41岁的兄妹，从小就患有低视力，没有任何其他症状。眼底检查显示双侧视盘中度苍白，光学相干断层扫描（OCT）显示颞部视网膜神经纤维层厚度明显减少，提示线粒体遗传性视神经萎缩。Angebault 等人（2015）还研究了非近亲结婚的 14 岁和 12 岁姐妹，她们患有与眼球震颤相关的严重双侧视神经病变以及轻度小脑静止运动综合征和学习障碍。姐姐受到的影响更为严重，智力发育轻度受损，并从 3 岁时开始出现全身性癫痫发作。两姐妹的眼底检查均显示视盘异常，视盘较小，呈水平方向，整个表面苍白，提示发育不全。所有象限的视网膜神经纤维层厚度均显着减少。没有可检测到的视觉诱发电位，并且脑部 MRI 上的视束很薄，表明视路发生了严重改变。大脑、心脏和神经肌肉检查均正常。
Okamoto et al.（2017）报道了两名日本兄弟，年龄分别为15岁和10，患有OPA10。两人均患有视力不佳、色盲和先天性眼球震颤。据报道，哥哥学习有困难。他出现癫痫发作，脑电图显示左侧枕骨区域出现尖峰和高压慢波。实验室检查中，他的血乳酸也出现短暂升高。弟弟的精神运动发育轻度迟缓。两名同胞的眼底镜检查均显示视盘中度苍白以及视盘周围色素脱失区域。两名同胞的视野均严重狭窄，黄斑功能异常。
Charif et al.（2018）鉴定出来自 11 个家庭的 12 个人患有 OPA10。患者年龄从5个月到32岁不等。其中 6 个家庭的一名成员出现孤立性视神经萎缩，而其他 5 个家庭的所有受影响成员均出现严重的神经系统综合征，包括视神经萎缩、癫痫发作、智力障碍、生长受限和乳酸水平升高。受影响最严重的家庭的其他特征包括耳聋、脑部 MRI 异常、喘鸣和脑电图模式异常；其中 2 个家庭的死亡发生在 1 岁和 5 岁之前。
▼ 测绘
Angebault 等人（2015）在一个有 2 名同胞患有视神经萎缩的摩洛哥近亲家庭中进行了 SNP 基因分型，并在染色体 1、6、18 和 22 上鉴定了 4 个纯合区域。
▼ 分子遗传学
Angebault等人（2015）在一个摩洛哥近亲家庭中，有2名同胞患有视神经萎缩，对其进行外显子组测序，发现RTN4IP1基因（R103H；R103H；610502.0001）与疾病分离。在 240 名患有遗传性视神经病的欧洲先证者队列中进行 RTN4IP1 筛查，发现 2 名来自罗姆人的单发病例个体在同一单倍型上具有相同的 R103H 突变纯合子，这表明创始人效应。此外，来自非近亲家庭的 2 名姐妹患有与共济失调相关的视神经病变、智力发育障碍和癫痫发作，其为 R103H 复合杂合子和 RTN4IP1（K201X；K201X；610502.0002）。
Okamoto等人（2017）在两名患有OPA10的日本同胞中鉴定出RTN4IP1基因中的复合杂合突变：先前鉴定的R103H突变和剪接位点突变（610502.0003）。每个亲本对于其中一种突变都是杂合的。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。
Charif 等人（2018）利用靶向全外显子组测序，鉴定出来自 11 个家庭的 12 名个体患有视神经萎缩和其他神经系统症状，以及 RTN4IP1 基因纯合或复合杂合突变。来自4个罗姆人近亲家庭的5名患者存在纯合c.308G-A突变（610502.0001），表明这种致病性变异在罗姆人人群中的患病率很高。在3个近亲家族（I362F、P105S和L356P）和1个非近亲家族（P105H）中发现了其他新的纯合错义突变。2个非近亲家系中发现新的复合杂合突变，其中1个家系为c.806+1G-A（610502.0003）和S167F（610502.0006）突变复合杂合。大多数RTN4IP1突变影响RTN4IP1蛋白的两个保守酶结构域之一（ADH_N或ADH_Zinc）。尽管临床表现的严重程度与受影响的结构域之间没有相关性，但在非综合征性疾病患者中发现了导致保守氨基酸变化的这些结构域的突变，而在患有非综合征性疾病的患者中发现了改变残基生化特性的突变。综合症疾病。
▼ 基因型/表型相关性
Charif 等人（2018）在对来自 11 个 OPA10 家族的 12 名个体进行综述时发现了基因型-表型相关性。RTN4IP1 基因中的大多数突变影响 RTN4IP1 蛋白的两个保守酶结构域之一，即具有乙醇脱氢酶 GroES 样特征的 N 端区域（ADH_N）和包含锌结合基序的 C 端结构域（ADH_Zinc） ）。尽管临床表现的严重程度与受影响的结构域之间没有相关性，但在非综合征性疾病患者中发现了导致保守氨基酸变化的这些结构域的突变，而改变残基生化特性的突变，因此可能是破坏蛋白质结构的稳定性或破坏其功能，在患有综合症的患者中观察到。两个家族（家族 9 和 11）是复合杂合子，存在破坏性错义突变（G321E，610502.0006 或 S167F，610502.0004）以及预计会导致蛋白质截短、剪接缺陷（610502.0003）或无义突变（610502.0005）的变异。在受影响最严重的患者中，成纤维细胞和肌肉活检中发现 RTN4IP1 蛋白完全缺失。此外，通过核磁共振波谱检查发现，受影响严重的患者血液和大脑中的乳酸浓度增加。
