内质网氨基肽酶 1；ERAP1
脂肪细胞衍生的亮氨酸氨基肽酶；ALAP
TNFR1 脱落的氨基肽酶调节剂 1; ARTS1
嘌呤霉素不敏感的亮氨酰特异性氨基肽酶; PILSAP
与抗原加工相关的内质网氨基肽酶；ERAAP
KIAA0525
HGNC 批准的基因符号：ERAP1
细胞遗传学定位：5q15 基因组坐标（GRCh38）：5:96,760,813-96,935,854（来自 NCBI）
▼ 说明
氨肽酶在多种肽的代谢中发挥作用，这些肽可能与血压和原发性高血压的发病机制有关（145500）。脂肪细胞源性亮氨酸氨肽酶（ALAP）是锌金属肽酶 M1 家族的成员。
▼ 克隆与表达
通过寻找可能编码大脑中表达的大蛋白的cDNA，Nagase等人（1998）鉴定了编码ERAP1的部分cDNA，他们将其命名为KIAA0525。875 个氨基酸的蛋白质预计与 ALPP（171800）的 428 个氨基酸有 44% 相同。RT-PCR 分析检测到胎盘、卵巢、肾脏和胸腺中表达最高。
Hattori等人（1999）通过在EST数据库中搜索与ALPP相似的序列，获得了编码ALAP的全长cDNA。推导的 941 个氨基酸蛋白包含一个 N 末端信号肽、5 个潜在的 N 糖基化位点、一个潜在的跨膜结构域和一个锌结合基序。Northern 印迹分析显示，除脑外，所有测试组织中均表达 3.6-和 5.1-kb 转录物，脑中仅表达 5.1-kb mRNA。另外一个 5.6-kb 的转录本在脾脏和卵巢中表达。Hattori 等人（1999）鉴定出编码 948 个残基的蛋白质的 ALAP 剪接变体。蛋白质印迹分析显示大约 100 kD 的细胞质蛋白的表达，接近预测的大小。功能分析表明对亮氨酸底物的偏好。
Hattori等（2000）通过在中国仓鼠卵巢细胞中表达重组ALAP，发现ALAP是一种分子量为120 kD的单体蛋白，可水解多种生物活性肽，包括血管紧张素II（见106150）。ALAP在人体组织中广泛表达，包括肾皮质，组织激肽释放酶（147910）定位于肾皮质。作者认为，ALAP 通过使肾脏中的血管紧张素 II 失活和/或缓激肽（见 113503）的生成在血压调节中发挥作用。
Schomburg 等人（2000）克隆了大鼠 Alap，他们将其称为嘌呤霉素不敏感的亮氨酰特异性氨肽酶，或 Pilsap。Pilsap 是一种由 930 个氨基酸组成的蛋白质，其水解活性似乎仅限于亮氨酸，以及较小程度的蛋氨酸。
Serwold等人（2002）生化纯化并克隆了930个氨基酸的丝氨肽酶，他们将其命名为Eraap。Western blot和免疫荧光显微镜显示约106-kD的糖基化蛋白，该蛋白可被γ-干扰素（IFNG；147570），当内质网（ER）中没有脯氨酸时，修剪 N 端赖氨酸、亮氨酸、酪氨酸和天冬酰胺残基，以产生主要组织相容性复合体（MHC）抗原呈递的最佳八聚体、主要肽和九聚体肽）分子。Serwold et al.（2002）得出结论，细胞质蛋白水解仅产生抗原肽的C末端。经过TAP（170260）转运后，N端延伸的肽与ER中的MHC结合，然后被Eraap修剪以获得最佳长度，然后从ER输出，这解释了为什么MHC I类呈递的肽具有精确的长度。
▼ 基因结构
Hattori等（2001）通过基因组序列分析确定ERAP1基因包含20个外显子，长度约为47 kb。引物延伸分析显示有 2 个转录起始位点，但没有 TATA 或 CAAT 框。荧光素酶报告基因检测揭示了该基因 5-prime 侧翼区域的功能性启动子活性，并表明该活性以细胞类型特异性方式受到调节。
▼ 测绘
Nagase等（1998）通过辐射杂交分析将ERAP1基因定位到染色体5。通过基因组序列分析，Hattori等（2001）将ERAP1基因定位到靠近亮氨酰胱氨肽酶基因（LNPEP；LNPEP；LNPEP）的染色体5q15。151300），表明最近存在基因重复。
▼ 基因功能
Cui等人（2002）通过酵母2-杂交分析和免疫共沉淀实验发现，人ARTS1与TNFR1（191190）的胞外结构域结合。ARTS1 的过度表达导致 TNFR1 脱落增加和膜相关 TNFR1 减少。通过表达反义 ARTS1 mRNA 来降低 ARTS1 的膜水平会产生相反的效果。重组ARTS1表现出对非极性氨基酸的选择性氨肽酶活性，但它对TNFR1没有活性，并且不是TNFR1脱落酶。ARTS1 既不与 TNFR2（191191）结合，也不改变其脱落，表明 TNFR1 具有特异性。Cui et al.（2002）得出结论，TNFR1-ARTS1分子复合物的形成代表了一种调节TNFR1脱落的新机制。
Saric et al.（2002）和York et al.（2002）确定纯化的ERAP1会修剪长度大于10个残基的肽，但它会保留并增强内质网或细胞质中产生的8个残基肽的产生。还发现 ERAP1 可以修剪近一半的 9-残基肽，从而在没有 IFNG 表达的情况下减少抗原肽的供应，从而诱导 ERAP1 表达，并导致磺酸体产生更多的 N 端延伸的抗原前体和 9-残留肽。
Saveanu等人（2005）利用分级分离的ER内容物检测氨肽酶活性，发现ERAP1和ERAP2（609497）共纯化。共聚焦显微镜证实 ERAP1 和 ERAP2 在 ER 中共定位。免疫沉淀实验表明ERAP1和ERAP2形成异二聚体。酶分析表明ERAP2优先水解碱性残基arg和lys，而ERAP1作用于leu。产生最小九聚体表位后不再继续修剪。Saveanu et al.（2005）得出结论，ERAP1和ERAP2在具有9个或更多残基的肽上以互补的方式发挥作用。
Chang等人（2005）使用合成肽和天然抗原前体表明，ERAP1优先选择与TAP转运的底物相同长度（9至16个残基）的底物。与大多数 MHC I 类分子一样，ERAP1 优选具有疏水性 C 末端氨基酸的肽。Chang等人（2005）得出结论，这些特性，特别是其与活性位点9至16个残基的疏水性C末端结合的“分子标尺”机制，将ERAP1与其他氨肽酶区分开来。他们提出 ERAP1 的进化是为了促进抗原呈递。
▼ 分子遗传学
关联待确认
Yamamoto 等人（2002）假设 ALAP 基因的基因组变异可能与高血压或血压的个体差异有关，因此在 488 名无关的日本个体中筛选了 ALAP 基因的突变。他们鉴定了 33 个多态性，其中 15 个是新的多态性。其中之一，lys528 至 arg，显示与原发性高血压有关。与存在 lys/lys 基因型相比，密码子 528 处存在 arg 等位基因的原发性高血压的估计优势比为 2.3（P 为 0.004）。密码子 528 的赖氨酸在 ALAP、LNPEP、大鼠 Pils 和小鼠 Vegf（192240）诱导的氨肽酶中是保守的。
有关ERAP1基因变异与强直性脊柱炎之间可能关联的讨论，请参见SPDA1（106300）。
▼ 动物模型
York et al.（2006）培育出缺乏 Erap1 的具有生育能力的健康小鼠。Erap1 -/- 脾细胞中的 MHC I 类水平降低，但成纤维细胞中没有，并且 Erap1 -/- 成纤维细胞中的肽修剪也降低。由于缺乏修剪酶，Erap1 -/- 小鼠对某些病毒肽的免疫反应发生了改变。
