Emery-Dreifuss 肌营养不良症 2 型，常染色体显性遗传; EDMD2

EMD2
埃默里-德莱福斯型肌营养不良症，常染色体显性遗传
肩胛髂腓骨萎缩伴心脏病
伴有早期挛缩的肌营养不良和常染色体显性心肌病
豪普曼-坦豪瑟肌营养不良症
扩张型心肌病，伴有股四头肌肌病
肌营养不良症，肢带，1B 型，前；LGMD1B，前
肌营养不良症，近端，1B 型，前

常染色体显性 Emery-Dreifuss 肌营养不良症（EDMD2）是由编码核纤层蛋白 A/C（LMNA）的基因杂合突变引起的；150330）在染色体 1q22 上。

具有重叠表型的等位基因疾病包括LMNA相关的先天性肌营养不良症（613205）和扩张型心肌病1A型（CMD1A；115200）。

LMNA基因纯合突变导致EDMD3（616516）。

▼ 说明

EDMD 的特征是某些骨骼肌的肌病变化以及颈部、肘部和跟腱的早期挛缩，以及心脏传导缺陷。“经典”金刚砂肌营养不良症（EDMD1; 310300）是一种由emerin基因突变引起的X染色体连锁疾病（EMD; 300384）Xq28（Emery，1989）。

有关 EDMD 遗传异质性的讨论，请参阅 310300。

▼ 命名法

一些 Emery-Dreifuss 肌营养不良症 2 型病例先前被归类为肢带型肌营养不良症的一种形式（1B 型；LGMD1B）。LGMD1B 的特征是一种常染色体显性遗传、缓慢进行性肢带型肌营养不良症，伴有年龄相关的房室传导障碍，且不存在早期挛缩。Straub等人（2018）代表LGMD研讨会研究组将LGMD1B重新分类为EDMD2。

▼ 临床特征

Jennekens等人（1975）报道了2个不相关的荷兰家庭，其中26名成员患有缓慢进行性肌无力，伴有肩胛髂骨分布和迟发性心肌病。遗传为常染色体显性遗传。发病年龄为 17 至 42 ，心肌病出现在疾病晚期，总是在骨骼肌受累之后出现。骨骼肌活检显示神经源性和肌病性变化，伴有炎症细胞反应和血管周围套扎。该疾病介于典型的肢带型肌营养不良症（例如 603511）和肩胛骨萎缩症（例如 181400）之间，前者首先出现骨盆带和大腿肌肉无力，后者则长伸肌出现神经源性无力。脚和脚趾。

Chakrabarti 和 Pearce（1981）报道了一个家庭有 4 名成员患有肩胛腓骨综合征。骨骼肌和脊髓的活检证实了肌肉萎缩的肌病基础。作者指出了该家族的一些独特特征，包括发病年龄早、进展快、早期肌肉挛缩以及严重心肌病的高发病率。Fenichel等人（1982）报道了常染色体显性遗传性肱骨盆肌营养不良和心肌病。

Miller 等人（1985）报道了一名女性患有早发性、缓慢进行性肱腓骨肌无力和成人发病的心肌病。有一些骨盆带受累。她从 11 岁时开始颈部屈曲明显受限，并伴有颈后肌、肘部和踝关节挛缩。肌电图和活组织检查表明存在肌病。25岁时，她被发现患有房颤且心室率缓慢，需要安装心脏起搏器。30岁时，她因腿部无力而无法爬楼梯或长距离行走。颈椎影像显示椎体发育不全，骨突关节部分融合，屈曲减少。患者的父亲在 35 岁时因颈部屈曲受限而就诊，在 38 岁时发现腿部肌肉无力，在 39 岁时意识到心脏异常，在 52 岁时开始使用拐杖，在 52 岁时坐在椅子上60 ，62 岁时因进行性心力衰竭去世。Miller等（1985）指出该家系的表型与Emery-Dreifuss肌营养不良症一致，但遗传为常染色体显性遗传。

Becker（1986）建议将 Hauptmann-Thannhauser 这个名字与伴有早期挛缩和心肌病的常染色体显性肌营养不良症联系起来，因为 Hauptmann 和 Thannhauser（1941），两位在波士顿工作的德国移民，报告了一个法裔加拿大人后裔家庭中的这种疾病，其中3代中有9人患有一种“迄今为止文献中未曾描述过”的肌营养不良症。这种疾病的特点是无法弯曲颈部，由于肌肉缩短而出现轻微的蹼状，以及脊柱弯曲和肘部受限出于同一原因的延伸。肢带肌肉不发达且薄弱。病情显然没有进展。

Witt 等人（1988）描述了一个患有常染色体显性遗传 Emery-Dreifuss 综合征的德国家庭。几名受影响的成员在中年时死于心源性猝死，至少有两人植入了起搏器。一名患者接受了心脏移植手术。该家族中观察到四例男性间遗传的病例。

Orstavik 等人（1990）报道了连续 3 代有 4 名患有 EDMD 的女性，其中包括一对同卵双胞胎。所有患者从 10 岁左右开始出现肘部挛缩、脊柱侧凸以及脊柱和颈部僵硬，随后几年病情进展甚微。先证者在 45 岁时患上心肌病；她的双胞胎女儿 21 岁时没有出现心肌病的迹象。受影响的个体相对较短。

Van der Kooi 等人（1996，1997）描述了 3 个家族的临床表现，作者将其描述为一种与心脏受累相关的常染色体显性肢带型肌营养不良症（LGMD1B）。受影响的个体在 20 岁之前就开始出现下肢近端肌肉对称性无力。在第三个或第四个十年中，上肢肌肉也逐渐受到影响。没有早期的脊柱挛缩，肘部和跟腱的挛缩要么是轻微的，要么是晚期的，这将这种疾病与埃默里-德莱福斯肌营养不良症区分开来。血清肌酸激酶活性正常至中度升高。肌电图和肌肉活检符合轻度肌营养不良症。62.5%的患者发现心脏异常，包括房室传导障碍和心律失常，表现为心动过缓、需要植入起搏器的晕厥发作以及约50岁的心源性猝死。两名患者患有扩张型心肌病。在几乎所有患者中，神经肌肉症状先于心脏病受累。Van der Kooi 等人（1997）评论说，这些家族中的心脏病异常（主要包括房室传导障碍）与 Graber 等人（1986）报道的家族中的疾病非常相似（参见 CMD1A, 115200）。Van der Kooi 等人（1996）指出，LGMD1B 表型与常染色体显性 EDMD 的不同之处在于不存在明显的挛缩、近端肢体无力占主导地位以及偶尔存在小腿肥大。

Bonne等人（2000）报道了53名患者的EDMD2表型变异，其中包括6个家系的36名患者和17名散发病例。12 名患者仅表现出心脏受累，而其余 41 名患者均出现肌肉无力和挛缩。此外，12名患者心电图结果正常，其中大多数超声心动图结果也正常；这些患者的年龄从 4 岁到 25 岁不等。那些心脏受累的患者会出现心律失常，导致心室功能障碍。骨骼肌受累包括肱骨萎缩和无力、翼状肩胛、脊柱强直、肘部和跟腱挛缩。病程通常缓慢，但有两种广泛的表型：一种是较温和的表型，其特征是发病较晚，有轻度的无力和挛缩；另一种是较严重的表型，其发病较早，病程进展迅速。

Charniot et al.（2003）描述了一个法国家庭，患有常染色体显性遗传性严重扩张型心肌病，伴有传导缺陷或房/室性心律失常和股四头肌骨骼肌营养不良。在所有受影响的患者中，心脏受累先于神经肌肉疾病，而在先前报道的心脏和神经肌肉受累病例中，神经肌肉疾病先于心脏异常。该家庭的 29 名成员接受了检查，其中 11 人被列为受影响者，4 人同时出现心脏和周围肌肉症状。出现心脏症状的平均年龄为 40 岁。股四头肌的双侧运动缺陷逐渐恶化，其他肌肉不受影响。受影响成员的LMNA基因存在杂合突变（R377H；150330.0017）。

Mercuri等（2004）报道了5例LMNA基因有相同突变（E358K；150330.0049）具有多种表型，包括 EDMD、LGMD 和先天性肌营养不良症。其中一名患者是一名 30 岁女性，其父母健康，非近亲结婚。她出生时就出现肌张力低下，并且有喂养困难，但运动发育处于正常范围内，尽管她从未能够跑步。7 岁时，她出现全身肌张力减退、步态蹒跚、四肢肌肉严重萎缩和无力。这种虚弱在成年初期迅速恶化，她在二十多岁的时候开始坐轮椅。30岁时的检查显示中面部明显发育不全，鼻梁较宽。她还具有脂肪营养不良的特征（FPLD2；151660），背部和面部区域皮下脂肪组织增加，四肢极其纤细。肘部、手指屈肌、脊柱和跟腱出现挛缩。心脏受累包括复发性心房颤动和缓慢/心动过速综合征。她还患有呼吸功能不全。

Wessely等（2005）报道了一名20岁女性因LMNA基因杂合突变引起的EDMD。她在 20 岁时出现晕厥和劳力性呼吸困难，并发现收缩功能严重下降、一度心脏传导阻滞、左前半传导阻滞、心电图显示 P 波幅值低。心肌活检显示心肌被严重的纤维脂肪组织替代，并伴有间质纤维化。她成功接受了心脏移植手术。

Rudnik-Schoneborn等人（2007）报道了2名没有血缘关系的德国女性，她们最初被诊断为成人发病的近端脊髓性肌萎缩症（例如271150和182980）。第一位患者在三十多岁时出现近端肌无力，随后在五十多岁时出现心律失常和扩张型心肌病。家族史显示，祖母患有近端肌无力，52岁时因心脏病去世，姨妈从小就有“行走困难”。患者的父亲和 4 个表兄弟姐妹都患有心脏病，但没有肌肉无力，范围从非特异性“心脏病发作”到扩张型心肌病和心律失常。第二名患者表现为缓慢进展的近端肌肉无力，从下肢开始，后来累及上肢。肌电图显示股四头肌存在神经源性和肌病性缺陷。53岁时，她被诊断出患有房室传导阻滞和心律失常，需要植入起搏器。家族史显示，她的母亲从 40 岁起就出现行走困难，54 岁时因心脏病去世。另外 6 名已故家庭成员疑似患有心肌病，但没有肌肉受累。遗传分析证实这两名患者的 LMNA 基因存在杂合突变（见 150330.0017 和 150330.0038）。

Benedetti et al.（2007）报道了 27 名患有 LMNA 基因突变的个体，导致了广泛的神经肌肉疾病。表型分析产生了两大类患者。一组包括儿童期发病的患者，其骨骼肌受累，主要表现为肩胛骨和面部无力，符合 EDMD 或先天性肌营养不良症。第二组包括患有心脏疾病或肢带肌病的晚期或成人发病的患者，与 LGMD1B 一致。两组的共同特征包括颈部或椎旁肌肉受累以及心肌病的年龄依赖性发展，大多数发生在 25 岁之后。两组家庭中猝死的频率也有所增加。遗传分析显示，儿童期发病的个体往往存在错义突变，而成年发病的个体往往存在截短突变。Benedetti et al.（2007）推测，神经肌肉 LMNA 相关疾病可能有 2 种不同的发病机制：迟发表型可能是由于单倍体不足导致 LMNA 功能丧失而引起，而显性失活或毒性功能获得导致的。机制可能是更严重的早期表型的基础。

Makri et al.（2009）报道了两姐妹患有早发性常染色体显性肌营养不良症，与 EDMD 最为一致。由于这些女孩的父母是阿尔及利亚近亲所生，因此她们最初被认为患有常染色体隐性遗传性先天性肌营养不良症。然而，遗传分析发现LMNA基因存在杂合突变（R527P；150330.0003）在两名患者中均未出现在未受影响的父母中。结果与种系嵌合或复发的从头事件一致。年长的同胞分娩困难，表现出先天性肌张力低下、弥漫性无力以及最初的轻微呼吸和喂养困难。她从 2 岁时就开始孤立行走，从 4 岁起就开始孤立行走，经常摔倒，步态蹒跚。13 岁时，她出现上颚高弓、中度肢体肌张力减退和骨盆肌肉无力。存在近端肢体萎缩、中度颈椎、肘关节和踝关节挛缩、高弓足、脊柱强直和脊柱前凸/脊柱侧凸。她的姐姐在婴儿期早期患有轻度肌张力低下，24 个月时无需支撑即可行走，并表现出近端肌肉无力。肘部和脚踝有轻度挛缩。9岁时，她出现颈部、躯干和腹部肥胖，符合脂肪营养不良。两姐妹的脑部 MRI 和认知功能均正常，且均未出现心脏受累。肌肉活检显示营养不良。

▼ 遗传

Emery-Dreifuss 肌营养不良症 2 型呈常染色体显性遗传（Bonne et al., 2000）。

▼ 发病机制

Manilaal et al.（1999）指出，由经典X染色体连锁EDMD中的基因突变体编码的emerin在常染色体形式的EDMD中是正常的。他们发现 emerin 的分布与核纤层蛋白 A/C 的分布最相似。细胞核中 emerin 和核纤层蛋白 A 之间的功能相互作用可以解释 EDMD 形式的相同表型。

张等人（2007）在EDMD4（612998）和EDMD5（612999）患者中发现了SYNE1（608441）和SYNE2（608442）基因突变。由于 LMNA 和 EMD 基因突变，这些患者的皮肤成纤维细胞显示出与 EDMD 患者相似的核形态缺陷。SYNE1 和 SYNE2 突变型成纤维细胞表现出复杂的外观，包括微核、巨核和碎片核，以及染色质重组。患者成纤维细胞和肌肉细胞显示核膜完整性丧失，LMNA 和 emerin 定位错误。免疫荧光研究显示患者成纤维细胞的核膜和线粒体中 SYNE1 或 SYNE2 表达缺失。在患有其他遗传形式 EDMD 的患者的成纤维细胞中也观察到了这些相同的变化，表明 Nesprin 的缺失是所有形式 EDMD 的一个特征。SYNE1或SYNE2的RNA干扰再现了在患者细胞中观察到的核缺陷、膜缺陷和核内异染色质组织的变化。总体而言，研究结果表明了 nesprin/emerin/lamin 复合物在维持核稳定性中的重要性，并表明这些蛋白质的结合化学计量的变化是 EDMD 的一个共同特征。张等人（2007）得出结论，这种疾病部分是由核骨架和细胞骨架的解偶联引起的。

▼ 测绘

Van der Kooi 等人（1997）证明了诊断为 LGMD1B 的 3 个家庭与染色体 1q11-q21 之间的联系，在 theta = 0.0 时，最大 2 点 lod 得分组合大于 12。同时存在轻度肌营养不良症表明 Graber 等人（1986）家族的心肌病与 LGMD1B 之间存在差异。然而，作者认为它们可能是等位基因疾病。

通过对一个受影响较大的法国家系的遗传连锁分析，Bonne等人（1999）将常染色体显性Emery-Dreifuss肌营养不良症的基因座定位在染色体1q11-q23上8-cM的区间。其他 4 个受影响的小家庭的结果表明与该位点存在联系。作者注意到该区域含有核纤层蛋白A/C基因（LMNA；150330），编码2种核纤层蛋白，核纤层蛋白A和C，通过选择性剪接产生的候选基因。Bonne等人（1999）指出，伴有心脏受累的肢带型肌营养不良症（LGMD1B）已被van der Kooi等人（1997）定位到相同的1q11-q23区域，表明这两种疾病可能是等位基因的。

▼ 分子遗传学

Bonne等（1999）在5个常染色体显性遗传性EDMD家族的受影响成员中鉴定出4个与疾病表型共分离的LMNA基因突变（150330.0001-150330.0004）。这些发现代表了首次发现核纤层成分中的突变是遗传性肌肉疾病的原因。

van der Kooi等人（1996, 1997）、Muchir等人（2000）在被诊断为LGMD1B的3个家庭的受影响成员中发现了LMNA基因的突变：错义突变（150330.0017）。）、密码子缺失（150330.0018）和剪接供体位点突变（150330.0019）。这 3 种突变在相应家族的所有受影响成员中均被鉴定出来，而在 100 名不相关的对照受试者中则不存在。

Bonne et al.（2000）在53名EDMD2患者中鉴定出18种不同的LMNA突变。突变包括 1 个无义突变、2 个密码子缺失和 15 个错义突变。所有突变均分布在核纤层蛋白A和C共有的LMNA区域的外显子1和9之间。大多数突变（76%）是从头事件。没有明确的基因型/表型相关性，即使在具有相同突变的家族中，也存在明显的家族间和家族内变异。

van Engelen 等人（2005）在诊断为 LGMD1B 的家庭中除 1 名受影响成员外的所有成员中均发现了 LMNA 基因的杂合突变（Y259X；150330.0035）；例外的是突变纯合的新生儿。杂合Y259突变导致经典的LGMD1B表型，而纯合突变则导致致死表型。

在一个患有常染色体显性遗传性严重扩张型心肌病、伴有传导缺陷或房/室性心律失常和股四头肌骨骼肌营养不良的法国家庭的受影响成员中，Charniot等人（2003）发现了LMNA基因的杂合突变（150330.0017）。