支链α-酮酸脱氢酶激酶；BCKDK

BCKDH 激酶；BDK
BCKD激酶

HGNC 批准的基因符号：BCKDK

细胞遗传学定位：16p11.2 基因组坐标（GRCh38）：16:31,108,386-31,117,640（来自 NCBI）

▼ 说明

支链α-酮脱氢酶复合物（BCKDH）催化支链氨基酸氧化的限速步骤。BCKDK（EC 2.7.11.4）是一种通过催化 E1-α 子单元（BCKDHA; 丝氨酸磷酸化）来灭活 BCKDH 复合物的激酶。608348）（Popov 等人（1992）和 Joshi 等人（2006）总结）。

▼ 克隆与表达

Popov et al.（1992）克隆了大鼠BCKDH激酶。推导的 412 个氨基酸的蛋白质具有 30 个氨基酸的线粒体靶向序列和一个与原核组氨酸蛋白激酶具有显着序列相似性的 C 端激酶结构域。Northern 印迹分析在大鼠肝脏和心脏中检测到 2.4 kb 的转录物。

Doering et al.（1998）克隆了小鼠BCKD激酶，并通过数据库分析，鉴定了编码人BCKD激酶的cDNA。推断的小鼠和人BCKD激酶前体蛋白均含有412个氨基酸。成熟的小鼠、大鼠和人类蛋白质缺乏线粒体靶向信号，具有 97% 的同一性。RT-PCR 分析检测到所有检查的小鼠组织中 BCKD 激酶的可变表达。蛋白质印迹分析在除肝脏之外的所有小鼠组织中检测到 BCKD 激酶。胚胎小鼠组织的 RT-PCR 从胚胎第 10.5 天开始检测到 BCKD 激酶表达。

▼ 基因功能

Popov等（1992）表明重组大鼠BCKDH激酶催化BCKDH的E1-α子单元的丝氨酸磷酸化。

▼ 测绘

Hartz（2012）根据BCKDK序列（GenBank AF026548）与基因组序列（GRCh37）的比对，将BCKDK基因定位到染色体16p11.2。

▼ 分子遗传学

3个近亲家庭的孩子患有自闭症、癫痫、智力障碍（BCKDK缺乏症；614923），Novarino et al.（2012）鉴定了BCKDK基因突变的纯合性。

▼ 动物模型

Joshi et al.（2006）以预期的孟德尔比率获得了Bdk -/- 小鼠。Bdk -/- 小鼠表现出生长突增延迟、皮毛缺乏正常光泽、生育能力低下，并且出现神经系统异常，包括不同严重程度的癫痫发作。BCKDH子单元E1-α和E1-β的蛋白含量（BCKDHB; 与野生型组织相比，Bdk -/- 小鼠的大脑、心脏、肌肉和肾脏中的 BCKDH 活性升高（248611）。然而，Bdk -/- 和野生型肝脏都显示出相对较高的 BCKDH 活性，这与野生型肝脏中低内源性 Bdk 表达一致。Bdk -/- 小鼠的血液、大脑、心脏、肌肉和肾脏中的支链氨基酸含量较低，但肝脏中的支链氨基酸含量较低。当喂食高蛋白饮食时，Bdk -/- 小鼠的生长和外观表现出显着改善，这表明膳食中较高量的支链氨基酸可以部分补偿 Bdk -/- 小鼠氧化增加的情况。

▼ 等位基因变异体（3个精选例子）：

.0001 BCKDK 缺陷

BCKDK、ARG156TER

在一个患有 BCKDK 缺陷（614923）的土耳其近亲家系（558）中，Novarino 等人（2012）在 BCKDK 基因外显子 4 的 466 核苷酸处鉴定出 C 到 T 转换的纯合性，导致终止子的取代156位精氨酸密码子（R156X）。在 200 个种族匹配的对照、2,200 个染色体的数据集中或公开数据库中均未发现这种突变。

.0002 BCKDK 缺陷

BCKDK、1-BP 删除、222G

在一个具有 BCKDK 缺陷（614923）的埃及近亲家系（18）中，Novarino 等（2012）鉴定出 BCKDK 基因外显子 222 核苷酸 222（G222del）处 G 的纯合性缺失，导致其蛋氨酸发生移码。密码子 74。在 200 个种族匹配的健康对照、2,200 个染色体的数据集中或在公开数据库中未检测到这种突变。

.0003 BCKDK 缺陷

BCKDK、ARG224PRO

在一个利比亚近亲家庭（1435）中，有 2 个患有 BCKDK 缺陷的孩子（614923），Novarino 等人（2012）在 BCKDK 基因第 671 位核苷酸处发现了 G-to-C 颠换的纯合性，导致 arg-to-密码子 224 处的 pro 取代。位置 224 的精氨酸从人类到斑马鱼都是保守的，脯氨酸的突变会将 β-折叠转变为分子柔性接头结构域中的未折叠结构域。