肾小管发育不全; RTD
原发性肾小管综合征
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肾小管发育不全伴后鼻孔闭锁和无锁症，包括
肾小管发育不全是由编码肾素-血管紧张素系统成分的基因纯合或复合杂合突变引起的：肾素（179820）位于染色体1q32，血管紧张素原（106150）位于染色体1q42，染色体17q23上的血管紧张素转换酶（106180），或染色体3q24上的血管紧张素II受体1型（106165）。
▼ 说明
常染色体隐性遗传性肾小管发育不全是一种严重的肾小管发育障碍，其特征是持续胎儿无尿和围产期死亡，可能是由于早发性羊水过少导致的肺发育不全（Potter表型）（Gribouval et al., 2005）。分化的近端小管的缺失或缺乏是该疾病的组织病理学标志，并且可能与颅骨骨化缺陷有关。
▼ 临床特征
Allanson等人（1983）描述了一对非近亲结婚的中国夫妇连续出生的两名死产女性。两人都患有由羊水过少引起的波特综合征，并且肾脏表现出看似独特的组织学变化。正常的近曲小管不存在，所有小管均出现异常发育、原始且让人联想到胶原蛋白小管。父亲患有“微小病变”肾小球肾炎。Swinford等人（1986）描述了第二个北欧和美洲血统的非近亲结婚家庭，其中2名男性和1名女性死于羊水过少和肺发育不全。这些儿童的肾组织表现出发育异常的原始肾小管和间质纤维结缔组织。
Schwartz 等人（1986）描述了患有先天性肾小管不成熟的男性和女性同胞。
MacMahon等（1990）报道了一个非亲属所生婴儿的典型病例，并回顾了分布在5个家庭的12个病例。
Russo 等人（1991）报道了一名患有这种疾病的婴儿，出生后存活了 15 天。该婴儿还患有 Saethre-Chotzen 型肢端并指症（101400），该病也存在于该家庭的其他成员身上。
Allanson 等人（1992）报告了来自一个儿科中心的另外 9 例病例。早期产前诊断可能很困难，因为在妊娠 22 周之前，受影响的妊娠羊水量已显示正常。妊娠中期超声显示羊水过少，肾脏结构正常，应提示诊断并需要对这种疾病进行详细的尸检病理检查，这种情况可能并不像以前认为的那么罕见。
Ariel 等人（1995）描述了一个家庭，其中巴勒斯坦穆斯林阿拉伯近亲父母有 3 个受影响的孩子。对出生后 30 小时死亡的男婴的肾单位进行显微解剖显示，从肾小球到胶原蛋白小管的所有肾单位段均明显发育不全。作者认为，肾单位远端以及近曲小管的发育不全是这种疾病的特征。
McFadden等（1997）报道2例肾小管发育不全，均伴有颅骨发育不全。他们指出，Allanson 等人（1992）报告的 24 例病例中，有 6 例伴有小头畸形、颅骨发育不全或囟门广泛开放，并且其他一些报告的病例也有颅骨异常。McFadden et al.（1997）认为颅骨异常是遗传性肾小管发育不全的常见组成部分，因为它们是与母亲使用血管紧张素转换酶（ACE；ACE）相关的获得性肾小管发育不全的形式。106180）抑制剂。McFadden et al.（1997）得出结论，颅骨异常对于提示肾小管发育不全的诊断可能很重要。
Uematsu等（2006）报道了一名患有肾小管发育不全的日本女婴。该患者出生时妊娠 35 周，患有波特综合征、肺部发育不良和严重低血压。新鲜冷冻血浆和腹膜透析治疗导致临床改善，第 29 天时她可以自主排尿。内分泌研究显示低血浆肾素活性和高活性肾素浓度之间存在差异，表明肾素-血管紧张素系统中存在负反馈环路反应。18 个月大时，她没有明显的运动或智力障碍。一个具有类似特征的哥哥在出生几天后就去世了。
肾小管发育不全伴后鼻孔闭锁和无动脉
Hisama 等人（1998）报道了 3 兄弟的致命综合征，其特征特别是肾小管发育不全和乳头缺失（athelia）。3名婴儿均在新生儿期死亡，且均患有其他畸形，包括耳前凹陷和耳前赘、鳃裂、后鼻孔闭锁、肺叶异常、室间隔缺损、IIB型主动脉弓中断、胆囊缺如、胸腺缺如、甲状旁腺、副脾、肛门闭锁、指趾畸形、宽指趾和小指甲。其中一名患者的标记染色体似乎主要是 Y 异染色质，可能与该综合征无关，因为其他 2 名患者不存在该标记染色体。X染色体连锁隐性遗传是可能的；然而，有4位健康的舅舅。也不能排除伴有性腺嵌合的常染色体显性遗传。此外，不能排除导致连续基因效应的微妙染色体异常。
Horvath 和 Armstrong（2007）描述了一名女婴，该女婴是由一对非近亲结婚夫妇所生，曾有过两次流产史，该女婴似乎与 Hisama 等人（1998）报告的 3 兄弟具有相同的综合症。她的肾功能最初受损，但在出生后的最初几周内有所改善，尽管存在持续的肾镁消耗。她的颅面外观有眶下皱纹和位置低、发育不良的耳朵，与 Hisama 等人（1998）所描述的相似；CT 扫描显示，她还存在后鼻孔闭锁、牙龈囊肿、耳前凹陷、无动脉、右主动脉弓有血管环、宽指趾有小指甲、葡萄糖稳态受损、肾上腺功能减退、神经功能障碍、脑钙化和脑室周围白质软化。她在 13 周时因进行性中枢性呼吸衰竭而死亡。有颈部囊肿、肾功能衰竭和成人发病的鼻道问题的家族史。Horvath 和 Armstrong（2007）认为这种明显综合征的 4 个显着特征是后鼻孔闭锁/狭窄、无动脉、肾小管功能障碍以及颈部囊肿或鳃裂的家族和/或个人史。
▼ 分子遗传学
Gribouval等（2005）研究了9个家系的11名肾小管发育不全（RTD）b伸蛋白g个体，发现其编码肾素（REN；REN;）的基因存在纯合或复合杂合突变。179820.0002）、血管紧张素原（AGT；106150.0003）、血管紧张素转换酶（ACE；106180.0003），或血管紧张素II受体1型（AGTR1；106165.0003）。他们提出，肾脏病变和早期无尿是由胎儿肾脏的慢性低灌注压引起的，这是肾素-血管紧张素系统不活动的结果。这似乎是首次鉴定出与肾素-血管紧张素系统遗传缺陷有关的肾孟德尔疾病，强调了肾素-血管紧张素系统在人类肾脏发育中的关键作用。单绒毛膜双胎妊娠中的双胎输血综合征（供体胎儿可能出现 RTD）、严重心脏畸形和严重肝脏疾病的发现表明，胎儿肾脏灌注不足是 RTD 的机制。在子宫内暴露于 ACE 抑制剂或血管紧张素 II 受体拮抗剂的胎儿中也观察到具有大囟门的 RTD。严重的胎儿低血压也可能导致颅骨过低，这是原发性和继发性 RTD 的另一个特征。与在 RTD 中不受影响的软骨内骨相反，持续的低血压可能会影响颅骨膜骨，颅骨膜骨富含血管，需要高氧张力才能正常生长和骨化（Barr 和 Cohen，1991）。Gribouval 等人（2005）研究的几例肾小管发育不全病例中描述了宽囟门。
Uematsu等人（2006）在一名患有肾小管发育不全的日本婴儿中鉴定出AGT基因的2个突变（106150.0004和106150.0005）存在复合杂合性。
Gribouval 等人（2012）回顾了在 48 个不相关的肾小管发育不全家族中发现的 54 个不同突变，其中一些突变以前曾被报道过。ACE 基因突变是最常见的，在 64.4% 的家庭中发现。20%的家系中发现REN基因突变，而仅4个家系中发现AGT突变，3个（8.3%）家系中发现AGTR1突变。不存在基因型/表型相关性。研究结果表明，该疾病是由于影响共同 RAS 通路的缺陷造成的，无论涉及哪个特定基因。RAS 通路失活会导致胎儿期全身血压和肾血流量较低，从而妨碍肾小管的正常发育。
