钠通道，上皮 1，γ 子单元；SCNN1G
钠通道，非电压门控 1，γ 子单元
钠通道，上皮细胞，γ 子单元；SCNEG
HGNC 批准的基因符号：SCNN1G
细胞遗传学定位：16p12.2 基因组坐标（GRCh38）：16:23,182,745-23,216,883（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
Canessa等（1994）报道，在远端肾单位表达并受醛固酮调节的阿米洛利敏感上皮钠通道（ENaC）由3个结构相似的子单元组成：α（SCNN1A；600228）, β（SCNN1B; 600760）和γ（SCNN1G）。每个包含 2 个跨膜结构域、胞质内氨基末端和羧基末端以及富含半胱氨酸的胞外结构域。这 3 种蛋白质的氨基酸序列有 32% 至 37% 的同一性。α 子单元单独表达时支持钠电导；β 和 γ 子单元本身不支持钠电导，但当与 α 子单元结合表达时会大大增强通道活性。
Voilley等人（1995）从人肺文库中克隆了人SCNN1G cDNA。预测的蛋白质长 649 个氨基酸，与大鼠蛋白质有 86% 的一致性。
▼ 测绘
Voilley等人（1995）通过原位杂交和脉冲场凝胶杂交表明，SCNN1G和SCNN1B基因位于人类染色体16p13-p12上一个共同的400-kb片段内。SAH基因（145505）是与高血压相关的大鼠SA基因的人类同源物，定位于染色体16的相同区域。
Hansson等人（1995）利用SCNN1G基因编码区中常见的SSCP变体，将该基因定位到染色体16，并显示出与SCNN1B基因的“完整”连锁。Hansson等人（1995）证明SCNN1G和SCNN1B基因位于同一个YAC克隆上。
Pathak et al.（1996）报道小鼠同源基因Scnn1g对应到小鼠染色体7，并与小鼠Scnn1b和Pkcb（176970）基因共分离。
▼ 基因功能
Canessa et al.（1994）发现α子单元单独表达时支持钠电导；β 和 γ 子单元本身不支持钠电导，但当与 α 子单元结合表达时会大大增强通道活性。
在爪蟾卵母细胞研究中，Abriel等人（1999）证明野生型NEDD4（602278）与ENaC的过度表达会抑制通道的活性。这些效应取决于 ENaC C 端 PY 基序的存在，通道活性的变化完全是由于质膜上 ENaC 数量的变化。Abriel 等人（1999）得出结论，NEDD4 是 SCNN1 的负调节因子，并提出在 Liddle 综合征（177200）中观察到的 ENaC 中 NEDD4 结合位点的丢失可能解释了细胞表面通道数量的增加、钠吸收的增加。远端肾单位，因此导致该疾病中的高血压。
Harvey et al.（2001）利用远西方检测方法证明，所有 3 个 ENaC 子单元均与 NEDD4 和 KIAA0439（NEDD4L; 606384）。
Volk et al.（2005）发现，胶原蛋白凝集素g导管细胞系中人ENaC-γ的表达增加了Na+转运。只需少量的ENaC-γ即可充分增加Na+的转运；蛋白质表达的进一步增加不会导致Na+转运的进一步增加。与与 Liddle 综合征相关的 ENaC-γ 突变体相似的 C 端截短的 ENaC-γ 蛋白的表达水平低于野生型 ENaC-γ，但它比野生型子单元产生更多的 Na+ 转运，支持了 Liddle 突变的作用在产生高血压。
噻唑烷二酮类（TZDs）是 PPARG（601487）激动剂，可以使细胞对胰岛素敏感。TZDs治疗2型糖尿病（NIDDM；125853）因全身液体潴留而变得复杂。guan等（2005）发现，用阿米洛利（一种胶原凝集素g导管特异性利尿剂）治疗小鼠，可以逆转TZD引起的肾Na+吸收增强、水肿和水体重增加。小鼠胶原凝集素g管中Pparg的缺失可阻断TZD诱导的体重增加，降低肾Na+亲合力，并增加血浆醛固酮。用 TZD 处理培养的小鼠胶原凝集素g 导管，通过 Pparg 依赖性途径增加阿米洛利敏感的 Na+ 吸收和 Scnn1g mRNA 表达。guan et al.（2005）得出结论，SCNN1G是胶原凝集素g导管中的PPARG靶基因，并且该通路的激活介导与TZD相关的液体潴留。
▼ 分子遗传学
利德尔综合症2
SCNN1B 基因（600761）突变引起的肾上皮通道的组成性激活已被证明是 Liddle 综合征的病因（见 177200），这是一种常染色体显性遗传性高血压，其特征是早发型高血压伴有低钾血症、血浆抑制肾素活性，并抑制盐皮质激素醛固酮的分泌。Hansson等（1995）报道了一个日本家系（K204），患有临床典型的Liddle综合征（LIDLS2；618114）并表明该疾病是由上皮钠通道γ子单元突变引起的。该突变引入了一个提前终止密码子，删除了编码蛋白（600761.0001）细胞质C端的最后76个氨基酸。在该位置截短的γ-子单元的表达导致通道活性的激活，类似于β-子单元突变（例如，600760.0001）。这些发现证明了利德尔综合征的遗传异质性。此外，研究结果揭示了β和γ子单元在体内通道活性负调节中的孤立作用。
Shi等人（2010）在一个患有Liddle综合征-2的中国家庭的3名受影响成员中发现了一个杂合无义突变（Q567X；600761.0007）在SCNN1G基因中。
Hiltunen等人（2002）在一对患有Liddle综合征的芬兰母子中鉴定出SCNN1G基因（N530S；N530S；600761.0008）因家庭疾病而隔离。功能分析表明，与野生型 SCNN1G 相比，突变体的通道活性增加了 2 倍。
Wang等人（2007）在一名患有Liddle综合征的日本男性中鉴定出SCNN1G（600761.0009）中5-bp从头缺失的杂合性。作者表示，这是首例报告的 SCNN1G 基因突变的散发患者，并指出，对于没有高血压家族史的患者，应考虑 Liddle 综合征。
假性醛固酮减少症，IB3 型，常染色体隐性遗传
I 型假性醛固酮增多症（参见 PHA1B3, 620126）是一种罕见的遗传性疾病，其特征是盐消耗和终末器官对盐皮质激素无反应。Strautnieks等人（1996）在3个PHA I与染色体16p连锁的家系中证明了SCNN1G基因（600761.0002）的纯合突变导致了转录本的错误剪接。
支气管扩张伴或不伴汗液氯化物升高 3
Fajac等（2008）在55例特发性支气管扩张症患者中筛选了SCNN1G基因（BESC3；CFTR基因（602421）有1个突变或无突变，并鉴定出2个突变杂合性（G183S，600761.0005；613071）。E197K，600761.0006），分别在3名CFTR缺乏突变的患者中。
SCNN1G 多态性与收缩压和脉压
Iwai et al.（2001）在SCNN1G基因启动子区发现了4个多态性，包括-173G-A，并证实了另外2个位于外显子3和13的多态性。他们发现-173G-A多态性具有显着的显着性。对收缩压和脉压的影响。AA 基因型与收缩压下降 11 毫米汞柱、脉压下降 8 毫米汞柱以及较高的低血压患病率相关。使用MDCK细胞和人肾上皮细胞的瞬时转染测定表明-173G等位基因的启动子活性高于-173A等位基因的启动子活性。-173A 等位基因的影响是隐性的，仅 0.7% 的研究人群中发现了 AA 基因型。
▼ 动物模型
为了检验钠转运加速会产生与囊性纤维化相似的肺部疾病（219700）的假设，Mall 等人（2004）培育了气道特异性上皮钠通道过度表达的小鼠。Mall 等人（2004）使用气道特异性俱乐部细胞分泌蛋白启动子将单个 SCNN1 子单元转基因的表达靶向下气道上皮。他们证明体内气道钠吸收增加会导致气道表面液体容量减少、粘液浓度增加、粘液转运延迟以及粘液粘附到气道表面。粘液运输缺陷导致严重的自发性肺部疾病，其特征与囊性纤维化相似，包括粘液阻塞、杯状细胞化生、中性粒细胞炎症和细菌清除不良。Mall et al.（2004）得出结论，气道钠吸收增加会引发囊性纤维化样肺部疾病，并为研究这种疾病的发病机制和治疗提供了模型。
▼ 等位基因变异体（9个精选例子）：
.0001 李德尔综合症2
SCNN1G、TRP574TER
在一个患有利德尔综合征（LIDLS2；LIDLS2）的日本家庭（K204）的受影响成员中 Hansson等人（1995）对应到SCNN1B基因中没有突变的染色体16，在SCNN1G基因的最后一个编码外显子中鉴定出纯合的G到A的转变，导致trp574到-三（W574X）替代。该突变基因编码的蛋白质含有完整的第二跨膜结构域，被认为是通道孔的一部分，但在细胞质 C 末端被截短了 12 个氨基酸，删除了正常蛋白质的最后 76 个氨基酸。与表达野生型通道的卵母细胞相比，爪蟾卵母细胞中突变蛋白的表达显示出增加的钠电导。在 500 名白种人、非裔美国人或亚洲人后裔对照受试者的 1,000 个等位基因中未发现该变异，表明它不是常见的多态性。
.0002 假性醛固酮减少症，IB3 型，常染色体隐性遗传
SCNN1G、IVSAS、GA、-1
3个常染色体隐性遗传性假性醛固酮增多症I型家系中与16p（PHA1B3；Strautnieks et al.（1996）证明了SCNN1G基因中存在3-prime剪接位点突变（318-1G-A）。Strautnieks et al.（1996）从异常剪接产物的性质出发，提出318号核苷酸上游的受体剪接位点发生了突变。这将产生 2 个异常 mRNA，一个是跳过下游外显子的结果，另一个是下游 6 bp 隐秘剪接位点激活的结果。通过发现内含子 A 的 3-prime 受体剪接位点 -1 位置处的 G 到 A 转变的纯合性，该假设得到了证实，对于该内含子 A，其亲本都是杂合的。在另外 2 个 16p 连锁家族中也发现了相同的突变。因此Strautnieks等人（1996）表明PHA1与Liddle综合征（一种常染色体显性遗传疾病）等位基因。SCNN1G 和 SCNN1B（600760）中的 Liddle 综合征突变产生 C 末端截短的子单元。PHA1 中观察到的 SCNN1 基因突变预计会产生 2 种异常蛋白。一个突变子单元将以类似于 PHA1 中 α-子单元突变中描述的方式被严重截短。作者推测突变子单元可能无法组装，或者如果合并，可能会破坏通道的正常多聚体构型。第二个异常γ-子单元缺少与第一个跨膜结构域相邻的3个高度保守的氨基酸。Strautnieks et al.（1996）预测这种突变不太可能影响介导激素调节的机制，但可能会降低单通道电导或开放状态概率。
.0003 假性醛固酮减少症，IB3 型，常染色体隐性遗传
SCNN1G、1-BP DEL、1627G
探讨 1 例日本散发性 I 型全身性假性醛固酮增多症（PHA1B3；PHA1B3；620126），Adachi et al.（2001）测定了该患者上皮钠通道各子单元基因的核苷酸序列。该患者为上皮钠γ子单元基因第12号外显子（1627delG）1个碱基缺失和第11内含子5个剪接受体位点1570-1G-A取代（600761.0004）的复合杂合子。渠道。1627delG 突变改变了阅读框，导致外显子 12 中出现过早终止密码子。RT-PCR 未鉴定出来自含有剪接位点突变的等位基因的信使 RNA。
.0004 假性醛固酮减少症，IB3 型，常染色体隐性遗传
SCNN1G、IVS11AS、GA、-1
讨论常染色体隐性遗传假性醛固酮增多症I型（PHA1B3）患者上皮钠通道γ子单元基因复合杂合状态内含子11内含子11的5-剪接受体位点1570-1G-A取代; Adachi 等人（2001），参见 620126），参见 600761.0003。
.0005 支气管扩张伴或不伴汗氯化物升高 3
SCNN1G、GLY183SER
一名 36 岁非洲裔女性，患有特发性支气管扩张，鼻电位差异常，但汗液氯化物正常（BESC3；613071），其CFTR基因（602421）突变阴性，Fajac等人（2008）鉴定出SCNN1G基因外显子3中547G-A转变的杂合性，导致gly183到ser（G183S）保守残基处的取代。在 50 名白人对照者中未发现该突变。患者1秒用力呼气量（FEV1）为预测值的90%。
.0006 伴有或不伴有汗氯化物升高的支气管扩张 3
SCNN1G、GLU197LYS
一名 24 岁白人女性和一名无关的 46 岁白人男性患有特发性支气管扩张，汗液氯化物和鼻电位差正常（BESC3；Fajac et al.(2008) 鉴定了 SCNN1G 基因外显子 3 中 591G-A 转变的杂合性，导致 glu197 到 lys（E197K）代换。在 50 名白人对照者中未发现该突变。作者指出，两名患者均受到严重影响，肺功能测试显示气道阻塞（FEV1 分别为预测值的 64% 和 35%）。
.0007 李德尔综合症2
SCNN1G、GLN567TER
一个中国家庭的 3 名受影响成员患有 Liddle 综合征 2（LIDLS2; 618114），Shi et al.（2010）在SCNN1G基因中发现了一个杂合的C到T的转变，导致gln567到ter（Q567X）的取代。
.0008 李德尔综合症2
SCNN1G、ASN530SER
芬兰一对患有利德尔综合症的母子（LIDLS2; 618114），Hiltunen 等人（2002）在 SCNN1G 基因的外显子 13 起始点后 20 个核苷酸处鉴定了 A 到 G 转变的杂合性，导致在保守序列内出现 asn530 到 Ser（N530S）的取代。第二跨膜结构域之前的细胞外环。在先证者未受影响的兄弟或姨妈中未发现该突变。然而，在 291 名健康芬兰献血者中的 1 名以及 175 名年龄在 50 至 69 岁之间血压正常较低的对照芬兰男性中的 1 名中检测到了 N530S 变异；两人均无法接受进一步评估。功能分析表明，与野生型 SCNN1G 相比，突变体的通道活性增加了 2 倍。由于 N530S 突变没有改变单通道电导，因此作者得出结论，该变体使通道开放概率增加了 2 倍。
.0009 李德尔综合症2
SCNN1G、5-BP DEL、AGCTC、CODON 583
一名患有高血压、低钾血症和血浆肾素活性低的日本男性（LIDLS2；618114），Wang et al.（2007）在SCNN1G基因最后一个外显子的密码子583（NM_001039）处发现了从头5bp缺失（AGCTC）的杂合性，导致移码，预计会导致提前终止密码子残基 585，去除 65 个氨基酸，并将密码子 E583 和 A584 更改为 D583 和 P584。在他未受影响的父母、50 名随机选择的高血压患者或 50 名血压正常对照者中均未发现该突变。
