肌钙蛋白 T2，心脏; TNNT2
HGNC 批准基因符号：TNNT2
细胞遗传学定位：1q32.1 基因组坐标（GRCh38）：1:201,359,014-201,377,680（来自 NCBI）
▼ 说明
肌钙蛋白复合物位于横纹肌细丝上，由3种多肽组成：肌钙蛋白T（TNNT1, 191041；TNNT2）、肌钙蛋白I（TNNI1, 191042; TNNI2，191043；TNNI3，191044）和肌钙蛋白C（TNNC，191040；191039）。基于人类和其他脊椎动物的分子克隆，已经描述了三种肌钙蛋白 T 基因。它们以组织特异性方式表达，编码心肌、慢骨骼肌（TNNT1）和快骨骼肌（TNNT3；600692）。这些基因中的每一个都会发生选择性剪接，从而产生多种组织特异性亚型。
▼ 克隆与表达
Townsend et al.（1994）从成人心脏中克隆了编码人心肌肌钙蛋白T的cDNA，并用它们证明了人胎儿心脏中存在多种心肌肌钙蛋白T mRNA，这是由该基因的5-prime编码区的选择性剪接产生的。克隆的 cDNA 与基因组 DNA 杂交鉴定出单拷贝基因。
Farza 等人（1998）确定，通过使用替代受体位点和外显子 4、5、10 和 13 的选择性剪接，可以产生各种 TNNT2 同种型。
▼ 生化特征
晶体结构
Takeda等人（2003）提出了钙饱和形式的人心肌肌钙蛋白核心域（相对分子质量46,000和52,000）的晶体结构。对四分子结构的分析表明，核心结构域进一步分为结构不同的子结构域，这些子结构域通过柔性接头连接，使整个分子具有高度的灵活性。TnT（肌钙蛋白T）和TnI之间形成的α螺旋卷曲螺旋整合在约80埃长的刚性且不对称的结构中，即IT臂，它桥接假定的原肌球蛋白（见191010）锚定区域。肌钙蛋白三元复合物的结构意味着钙与 TnC 调节位点的结合从肌动蛋白上去除了 TnI 的羧基末端部分，从而改变了肌钙蛋白和原肌球蛋白在肌动蛋白丝上的移动性和/或灵活性。
▼ 基因结构
Farza et al.（1998）确定TNNT2基因包含17个外显子，跨度17 kb。上游区域包含CACCC框以及NKX2-5（600584）和GATA因子的结合位点（参见GATA1；305371）。
▼ 测绘
TNNT2基因
Townsend et al.（1994）利用体细胞杂交分析将TNNT2基因定位到1q。Mesnard et al.（1995）利用荧光原位杂交将图谱位置细化至1q32。Thierfelder et al.（1994）通过对人/中国仓鼠体细胞杂交体DNA进行PCR扩增，将心肌肌钙蛋白T基因定位到染色体1q。
与心肌病表型的联系
Thierfelder 等（1994）利用 cDNA 核苷酸 330 处的 T 到 C 多态性来评估肥厚型心肌病（CMH2；CMH2）之间的联系。115195）和 1 个大家族中的心肌肌钙蛋白 T 基因，并观察到在 θ = 0.0 时最大 2 点 lod 得分为 6.3。
Durand等人（1995）报道了一个患有扩张型心肌病的家系，命名为CMD1D（601494），显示与TNNT2基因定位的染色体1q32存在连锁。
▼ 基因功能
Anderson 等人（1995）和 Mesnard 等人（1995）各自描述了心肌肌钙蛋白 T 的多种亚型，这些亚型是由编码区 5 素半中相邻 15 bp 和 30 bp 迷你外显子的选择性剪接产生的。同工型 cTnT1 包含两个外显子，cTnT2 缺乏 15 bp 外显子，cTnT3 缺乏 30 bp 外显子，而 cTnT4 则缺少这两个外显子。
胚胎肌肉中心肌肌钙蛋白 T 外显子 5 的包含需要保守的侧翼内含子元件（MSE）。Charlet-B et al.（2002）发现ETR3（CUGBP2；602538）是CELF家族的成员，在2个MSE中结合U/G基序，并在体外直接激活外显子包含。他们表明ETR3的结合和激活被聚嘧啶束结合蛋白（PTB；PTB；600693）。显性失活突变体的使用表明，内源性 CELF 和 PTB 活性分别是肌肉和非肌肉细胞中 MSE 依赖性激活和抑制所必需的。CELF 和 PTB 显性失活突变体的联合使用提供了体内证据，证明同一细胞内存在拮抗剪接活性。
由于血液中通常不存在心肌肌钙蛋白 T，因此血清中的心肌肌钙蛋白 T 是比血清肌酸激酶 MB 活性更敏感的心肌细胞损伤指标，其在循环中的检测可能是不稳定型心绞痛患者的有用预后指标（Hamm）等，1992）。
心肌细胞坏死的敏感和特异性标志物，特别是心肌肌钙蛋白，是评估急性冠状动脉综合征患者的宝贵工具。肌钙蛋白并不积极参与急性冠状动脉综合征的病理生理学，而是代表脆性血栓形成的替代标志物（Benamer et al., 1999；Heeschen 等人，1999；林达尔等人，2001）。
Aviles 等人（2002）证明，无论患者的肌酐清除率水平如何，心肌肌钙蛋白 T 水平都可以预测急性冠状动脉综合征患者的短期预后。进行这项研究的原因是担心肾功能障碍可能会损害该测定的预后价值，因为心肌肌钙蛋白 T 可能会被肾脏清除。
Torbicki等（2003）在56例慢性毛细血管前肺动脉高压患者中发现，可检测到心肌肌钙蛋白T的患者心率较高（p=0.004），混合静脉血氧饱和度较低（p=0.04），血清N-较高。末端B型利钠肽原（600295）（p = 0.03）；在 6 分钟步行测试中，他们的步行量也减少了（p = 0.02）。与 cTnT 阴性患者相比，Kaplan-Meier 曲线估计的 24 个月时 cTnT 阳性患者的累积生存率明显较差（对数秩检验，p = 0.001），多变量分析显示 cTnT 状态是死亡率的孤立标志。
▼ 分子遗传学
家族性肥厚型心肌病 2
Thierfelder等（1994）证明，来自3个不相关家庭的受影响个体患有与1q（CMH2；CMH2；115195）含有点突变：错义突变（ile79-to-asn, 191045.0001；其中2个为arg92-to-gln，191045.0002），第3个（191045.0003）内含子15剪接供体序列发生突变。通过 RNase A 保护测定筛选和测序证实了异常情况。
在一个3代分离的常染色体显性心肌病家族中，先证者具有限制性表型，亲属具有限制性、肥厚性和/或扩张性心肌病的临床特征，Menon等人（2008）对9个肌节基因进行了靶向连锁分析并鉴定了TNNT2基因（191045.0001）中与疾病表型分离的I79N突变的杂合性。I79N突变以前曾在CMH家族中发现过（Thierfelder et al., 1994）。
Tardiff et al.（1998）指出，TNNT2基因中已描述了9种导致家族性肥厚型心肌病的突变，其中包括7种错义突变、内部氨基酸的缺失以及导致丢失任一氨基酸的剪接位点突变。在后一种情况下，14或28个C末端残基加上7个非TNNT2氨基酸。
家族性扩张型心肌病 1D
Kamisago等（2000）鉴定出TNNT2基因突变（191045.0006）是家族性扩张型心肌病（CMD1D；601494）。
Mirza et al.（2005）研究了所有已发表的导致扩张型心肌病（CMD）的8种突变，其中5种位于TNNT2基因（lys210del、R141W、R131W、R205L和D270N）；分别为191045.0006-191045.0010），TPM1基因中的2个（E54K，191010.0004；和E40K，191010.0005），以及TNNC1基因中的1个（G159D；191040.0001）。以 1:1 比例的突变体与野生型蛋白重建的细丝，在 ATP 酶和运动测定中均显示出降低的 Ca（2+） 激活敏感性，并且除了 E54K α-原肌球蛋白突变体没有表现出影响外，所有细丝均显示出降低的作用。降低最大Ca（2+）激活。将TNNT2突变R141W和R205L掺入去皮豚鼠心脏小梁也降低了力产生的Ca（2+）敏感性。因此，不同的细丝 CMD 突变似乎影响调节功能的不同方面，但以一致的方式改变收缩性。Mirza et al.（2005）指出，CMD 突变会抑制肌原纤维功能，这种效应与 CMH 引起的细丝突变相反，并表明收缩性下降可能会触发最终导致临床表型的途径。
Mogensen等人（2004）分析了235个连续的扩张型心肌病无关先证者的TNNT2基因，并分别在4个家族中鉴定出4个不同的突变（见191045.0006和191045.0008-191045.0010）。这些突变在每个家族中随疾病而分离，并且在 200 个种族匹配的对照染色体和来自肥厚型心肌病患者的 1,520 个染色体中不存在。功能研究表明，与野生型对照相比，突变肌钙蛋白相互作用显着受损，表明心肌收缩力的调节发生了改变。
家族性限制性心肌病 3
一名 12 个月大的女孩，患有限制性心肌病（RCM3；612422），Peddy 等人（2006）对肥厚型心肌病最常见的 8 个基因进行了直接测序，并鉴定了 TNNT2 基因（191045.0011）中的从头 3-bp 缺失。该女孩还携带已知的 MYBPC3（600958）多态性 V896M，在她未受影响的父亲中也发现了该多态性；作者认为，V896M 变体可能充当修饰剂，加剧 TNNT2 突变的表型表达，并导致 RMC 异常早期发作。
左心室致密化不全 6
一名 20 岁女性，患有孤立性左心室致密化不全（LVNC6；601494），Klaassen et al.（2008）鉴定出TNNT2基因（191045.0008）中R131W错义突变的杂合性。
在一个患有不同严重程度的常染色体显性左心室致密化不全的3代家族中，Luedde等人（2010）分析了6个心肌病相关基因，发现了一个杂合错义突变（E96K；191045.0012）与疾病完全隔离。带有E96K突变的转基因小鼠出现左心室功能障碍，并表现出心力衰竭标志基因的诱导，包括ANF（NPPA；108780）、法国巴黎银行（NPPB；600295）、β-MHC（MYH7；160760），但未观察到 LVNC。
▼ 基因型/表型相关性
Thierfelder等（1994）提出家族性肥厚型心肌病（CMH）是一种肌节疾病，因为α-原肌球蛋白（TPM1；TPM1；191010）、心肌肌钙蛋白T、β-肌球蛋白重链（MYH7；160760）都引起相同的心脏特异性表型（见图7）。由于心肌肌钙蛋白 T 同工型在成人骨骼肌中不表达，因此这种细丝蛋白突变的组织特异性效应并不出人意料。尽管α-原肌球蛋白在多种细胞类型中表达，但在外显子5（191010.0001；191010.0001；191010.0002）仅在心肌中产生具有临床意义的疾病。作为概括，Thierfelder 等人（1994）提出，引起 CMH 的突变通过改变肌节成分的化学计量来发挥作用，并且基因表达的变化扰乱肌节成分的化学计量可能是继发性心脏肥大响应各种刺激的机制。比如高血压。
Watkins 等人（1995）得出结论，在转诊中心就诊的家族性肥厚型心肌病患者中，约 15% 是由心肌肌钙蛋白 T 基因突变引起的。这些突变与 α-原肌球蛋白中的突变一样，其特征是相对轻微且有时呈亚临床肥大，但猝死发生率很高。因此，基因检测对于这一群体尤其重要。Watkins 等人（1995）在图 2 中绘制了 TNNT2 基因中导致 CMH 的 8 个突变。
虽然心脏肌节蛋白肌球蛋白重链和心肌肌钙蛋白T（以及其他蛋白）的突变会导致显性遗传性肥厚性心肌病，但这两种基因突变的患者具有不同的临床特征（Tardiff et al., 1998）。具有 MYH7 突变的患者表现出更显着和均匀的心脏肥大以及不同频率的猝死。TNNT2突变的患者通常表现出轻度或无心脏肥大，但年轻时猝死的频率很高。
Rust等人（1999）指出，至少7个不同的基因位点已被确定为肥厚型心肌病的病因，并且TNNT2基因中的11个突变与CMH有关。在这些突变中，9 个是点突变，1 个是不导致移码的密码子缺失，1 个是 16 号内含子中的剪接位点突变，预计会导致产生截短的蛋白质。7 种已知的疾病基因有一个共同特征：它们都编码关键的收缩或调节肌丝蛋白。因此，CMH 是一种心脏肌节疾病。为了测试肌钙蛋白相关CMH发病机制的替代分子机制，Rust等人（1999）研究了将携带I79N（191045.0001）和R92Q（191045.0002）突变的TNNT2 cDNA转移到单个成年心肌细胞中。他们测试了这样的假设：突变的 TnT 蛋白将被表达并整合到心脏肌节中，并且将作为显性失活蛋白，直接改变单个心肌细胞水平上的钙激活力的产生。他们发现，在相同的实验条件下，突变型TnT在肌细胞中的异位表达量明显低于野生型TnT表达量（约35%）（占总数的8%以下）。免疫标记 TnT 的共聚焦成像显示异位突变蛋白的定位有规律的周期性模式，与正常对照没有什么不同，这表明突变蛋白的掺入对肌节结构没有有害影响。对单个心肌细胞中等长力产生的直接测量表明，与对照肌细胞相比，次最大钙激活张力显着脱敏，而表达突变型 TnT 的心肌细胞的最大张力产生没有变化。总的来说，这些结果表明突变蛋白的表达受损，并且在肌质钙浓度的次最大范围内心脏收缩失效。功能结果表明，开发新的药理学、化学或遗传方法来敏化细丝调节蛋白系统可以改善与这两种突变体在成年心肌细胞中的表达相关的力缺陷。
▼ 动物模型
Lin等人（1996）研究了含有I91N突变的肌钙蛋白在大鼠心脏TnT中的体外功能，该突变对应于导致家族性肥厚型心肌病（115195）的人类I79N突变（191045.0001）。该突变对肌钙蛋白对原肌球蛋白的亲和力、肌钙蛋白诱导的原肌球蛋白与肌动蛋白的结合、肌球蛋白亚片段1与细丝的协同结合、细丝-肌球蛋白亚片段1 ATP酶的Ca（2+）敏感调节没有影响。活性，或该调节的Ca（2+）浓度依赖性。然而，体外运动测定表明，该突变导致在涂有重粒肌球蛋白的表面上细丝运动速度加快 50%，这表明发生这种突变的 TnT N 末端区域具有意想不到的作用。
Tardiff等人（1998）通过培育表达C端截短的Tnnt2等位基因的转基因小鼠，发现低水平（低于5%）表达截短蛋白的小鼠会患上心肌病，并且它们的心脏明显小于野生型。这些动物还表现出显着的舒张功能障碍和较轻微的收缩功能障碍。表达较高水平转基因蛋白的动物在出生24小时内死亡。转基因老鼠心脏表现出心肌细胞紊乱，心肌细胞数量减少，尺寸更小。
为了确定 TNNT2 基因突变（野生型或突变体（ile79 变为 asn、arg92 变为 gln 或 δ-glu160））引起的收缩表型，Sweeney 等人将人心脏 TNT cDNA 构建体转染到鹌鹑肌管中，以进行结构和收缩表征等（1998）。所有 3 个突变体均被发现降低了力产生的钙敏感性，并且 2 个错义突变 I79N 和 R92Q 使无负载缩短速度增加了近 2 倍。数据表明，肌钙蛋白 T 可以改变肌球蛋白跨桥脱离的速率，因此肌钙蛋白复合物在调节肌肉收缩性能方面发挥的作用比以前认识到的更大。数据表明，这些肌钙蛋白 T 突变可能会通过增加心脏能量负荷而导致疾病。这将代表肥厚型心肌病发病机制的第二个范例，另一个范例是阻止细丝钙激活的突变等位基因的显性负效应。
心肌肌钙蛋白 T 的多种突变可导致家族性肥厚型心肌病。然而，TNNT2 突变的患者通常表现出轻度或无心室肥厚，但早期猝死的频率很高。为了了解这些表型的功能基础，Tardiff et al.（1999）创建了转基因小鼠系，表达其总心肌肌钙蛋白的30%、67%和92%，作为类似于CMH中发现的错义等位基因：R92Q（191045.0002） ）。与表达截短的 TNNT2 蛋白的小鼠 CMH 模型类似，所有 R92Q 系的左心室都小于野生型的左心室。然而，与截断小鼠形成鲜明对比的是，R92Q 心脏表现出显着诱导心房钠尿因子和 β-肌球蛋白重链（160760）转录、间质纤维化和线粒体病理学。来自 R92Q 小鼠的分离心肌细胞的基础肌节激活增加、松弛受损、肌节长度缩短。离体工作心脏数据一致，显示收缩过度和舒张功能障碍，这两者都是 CMH 患者的常见表现。这些小鼠代表了第一个表现出收缩过度的疾病模型，也是探索 CMH 细胞发病机制的独特模型系统。具有不同 TnT 等位基因的小鼠的不同表型表明 CMH 的临床异质性至少部分归因于等位基因特异性机制。
Tobacman等（1999）将已知可引起家族性肥厚型心肌病的5个突变引入牛心肌肌钙蛋白T，发现多种功能缺陷：F110I（191045.0005）、E244D、C端截短削弱了肌钙蛋白对细丝的亲和力；删除glu160导致细丝在肌钙蛋白C（191040）的调节位点具有增加的钙亲和力；R92Q 和 F110I 导致肌钙蛋白溶解度受损，表明蛋白质折叠异常。根据突变，体外卸载肌动蛋白-肌球蛋白滑动速度表现出小幅增加、小幅减小或不变。C 末端截短导致细丝肌球蛋白亚片段 1 MgATP 酶速率降低。Tobacman et al.（1999）指出，尽管疾病表现相似，但这些突变会引起不同的直接影响。CMH相关TnT突变引起的可分离但反复观察到的异常包括无负荷滑动速度增加、Ca（2+）亲和力增加或减少、折叠或肌节完整性受损以及力降低。观察到收缩蛋白功能的增强和损害，表明 TnT（包括肌钙蛋白尾区）调节心脏收缩的调节。
在带有 R92Q 突变的转基因小鼠中，Javadpour 等人（2003）同时测量了完整跳动心脏的心脏能量和收缩性能，发现可用于支持收缩功的 ATP 水解自由能减少，并且明显无法增加急性正性肌力挑战时的收缩性能。Javadpour等（2003）得出结论，细丝蛋白结构和功能的改变会导致心肌能量和收缩储备的显着缺陷。
为了研究引起家族性肥厚型心肌病的肌钙蛋白T突变对心肌收缩的影响，Szczesna等（2000）克隆并表达了野生型和几个TNNT2突变体，包括I79N、R92Q和R278C（191045.0004）。这些突变体被重组为带皮猪心肌制剂，并表征了它们对最大稳态力激活、抑制和力发展的 Ca(2+) 敏感性的影响。Szczesna et al.（2000）观察到这些突变引起的力发展的Ca（2+）调节的变化。他们将这些变化解释为收缩力改变导致肥厚性心肌病发生的可能原因。
Miller 等人（2001）培育了野生型人类心脏 TNNT2 和由鼠 α-肌球蛋白重链启动子驱动的 I79N 突变的转基因小鼠。转基因 I79N 小鼠与转基因野生型小鼠和非转基因小鼠的比较表明，即使进行长期运动，所有组也能正常存活并且没有心脏肥大。然而，携带突变转基因的小鼠表现出ATP酶活性和心肌丝力发展的Ca（2+）敏感性增加。Miller等人（2001）提出，ATP酶钙调节的变化以及最大力和力激活速率的变化最终可能导致携带I79N突变个体的灾难性结果和猝死。
为了进一步研究 I79N 突变的功能后果，Knollmann 等人（2001）比较了表达人 TnT-I79N 或人野生型 TnT 的转基因小鼠的心脏性能。在离体心脏中，心脏功能根据灌注液的钙离子浓度而不同。在较高的钙离子浓度下，收缩功能没有差异，但舒张功能障碍变得明显，表现为舒张末压增加和达到 90% 舒张的时间增加。通过超声心动图和多普勒进行的体内测量证实，I79N 小鼠的基线收缩功能显着较高，但没有舒张功能障碍的证据。异丙肾上腺素的正性肌力刺激仅导致适度的收缩反应，但在转基因 I79N 小鼠中造成显着的死亡率。多普勒研究排除了主动脉流出道梗阻，并与腔室硬度增加一致。Knollmann等人（2001）得出结论，在体内，由于I79N突变，肌丝钙离子敏感性增加，增强了基线收缩力，但在正性肌力刺激期间导致心脏功能障碍。
编码细丝收缩蛋白心肌肌钙蛋白 T 的 TNNT2 基因突变导致 15% 的家族性肥厚型心肌病病例。突变蛋白被认为通过显性失活模式发挥作用，损害心肌功能。Sehnert et al.（2002）指出，尽管心肌肌钙蛋白T在人类疾病中具有重要意义，但其功能丧失表型尚未被描述。他们发现斑马鱼的“沉默之心”（sih）突变影响tnnt2基因。他们鉴定了 sih 的 2 个突变等位基因，这些基因严重降低了 tnnt2 的表达：一个影响 mRNA 剪接，另一个影响基因转录。Tnnt2，与α-原肌球蛋白（TPM1；191010）和心肌肌钙蛋白C和I（TNNI3；191044），在肌节内形成钙敏感的调节复合物。出乎意料的是，除了 sih 突变心脏中 Tnnt2 表达缺失外，Sehnert 等人（2002）还观察到 Tpm1 和 Tnni3 显着减少，从而导致严重的肌节缺陷。细丝蛋白表达的这种相互依赖性使他们推测 tnnt2 中的一些突变可能会引发细丝蛋白表达的失调，导致肌节丢失和心肌细胞混乱，这是小鼠和人类中 TNNT2 突变的危及生命的标志。
Harada and Potter（2004）将8个CMH相关的TnT突变整合到猪皮心肌纤维中，发现所有8个突变体都改变了皮心肌纤维的收缩特性：E244D在不改变Ca（2+）敏感性的情况下增强了最大力的发展，而其他7个突变体增加了力发展的Ca（2+）敏感性，但没有增加最大力。与野生型相比，在包括残基91至94的区域中的突变也降低了在将pH从7降低至6.5时观察到的力发展的Ca(2+)敏感性的变化。Harada and Potter（2004）提出TnT的不同区域可能通过不同的机制参与TnT相关的家族性CMH的发病。
Hernandez等（2005）研究了表达F110I（191045.0005）和R278C突变的转基因小鼠的心肌纤维，观察到与R278C纤维相比，F110I突变纤维对力的Ca（2+）敏感性和ATP酶活性增加。用 TNNT2 突变体重建的人类心脏纤维也出现了类似的变化。在两组转基因小鼠中，最大力水平均显着降低，但最大 ATP 酶并未降低。因此，它们在所有Ca（2+）浓度下的ATP酶/力（能量消耗）比值均显着高于野生型。Hernandez et al.（2005）提出，与R278C突变相比，F110I心脏中Ca（2+）敏感性增加和能量消耗增加可能是该表型更严重的原因。
Du等（2007）制备了Tnnt2 K210del突变（191045.0006）的敲入小鼠，发现突变小鼠的心肌纤维在力产生方面表现出明显低于野生型小鼠的Ca（2+）敏感性。尽管突变小鼠完整心肌纤维产生的最大等长力与野生型小鼠没有显着差异，但突变心肌细胞中Ca（2+）瞬变的峰值幅度增加，表明Ca（2+）瞬变增强是为了补偿肌丝Ca（2+）敏感性降低。突变小鼠出现明显的心脏扩大、心力衰竭和频繁的猝死，再现了扩张型心肌病患者的表型。匹莫苯丹是一种正性肌力药物，可直接增加肌丝 Ca（2+）敏感性，预防心脏扩大、心力衰竭和猝死。Du等（2007）认为心肌丝Ca（2+）脱敏是K210del突变引起的扩张型心肌病的根本原因。
▼ 等位基因变异体（12个选例）：
.0001 心肌病，家族性肥厚型，2
扩张型心肌病，一维，包括
家族性心肌病，限制性，3，包含
TNNT2、ILE79ASN
AW家族成员患有家族性肥厚型心肌病（CMH2；Thierfelder等人（1994）与染色体1相关，发现TNNT2基因中存在248T-A颠换的杂合性，将密码子79从ATC更改为AAC，并用极性天冬酰胺残基替换正常的非极性异亮氨酸。
在常染色体显性心肌病3代家族的受影响成员中，先证者具有限制性表型（RCM3；612422）且亲属有限制性、肥厚性和/或扩张性临床特征（CDM1D；601494）心肌病，Menon et al.（2008）鉴定出TNNT2基因中I79N突变的杂合性。在未受影响的个体中没有发现这种突变。尽管形态各异，但所有受影响的家庭成员都表现出限制性的生理功能。该家庭受影响的成员房性快速心律失常的发生率很高，但没有明显的室性心律失常或猝死。
.0002 心肌病，家族性肥厚型，2
TNNT2、ARG92GLN
BA家族成员患有家族性肥厚型心肌病（CMH2；Thierfelder et al.（1994）与染色体1相关，鉴定出TNNT2基因中287G-A转变的杂合性，将密码子92从CGG更改为CAG，并预测带正电荷的精氨酸被中性谷氨酰胺（R92Q）取代。
.0003 心肌病，家族性肥厚型，2
TNNT2、IVS15、GA、+1
在AU家族中，Watkins等（1993）发现家族性肥厚型心肌病（CMH2；Thierfelder等人（1994）发现该临床疾病与心肌肌钙蛋白T cDNA 330位核苷酸的T-to-C多态性有关。此外，他们还发现受影响的个体有2个异常拼接产品。外显子 15 剪接供体位点从 GT 变为 AT 导致外显子 15 的跳过和心肌肌钙蛋白 T cDNA 的缩短。内含子 15 中隐藏剪接位点的激活导致内含子 15 的前 13 个核苷酸插入 cDNA 序列中，并产生更长的产物。在 AU 家族的所有受影响成年人和 3 名临床上未受影响的成年人中均发现了该突变，这些成年人已知在多个多态性标记上携带该疾病单倍型。它不存在于其他临床上未受影响的成年人或源自无关正常个体的 200 多个染色体 1 中。
TNNT2 基因和 α-原肌球蛋白中的其他突变已被证明是 CMH 的原因，这些突变是错义突变。该突变预计会导致缺乏保守 C 末端的截短 TnT 肽。Watkins 等人（1996）设计了一系列实验，旨在测试突变的 TNNT2 是否作为无效等位基因发挥作用或产生“毒肽”。错义突变都会导致多肽发生改变，这些多肽在掺入肌节后，比剩余的野生型等位基因编码的正常蛋白质占优势。Watkins 等人（1996）使用了鹌鹑成肌细胞到肌管系统，其中表达了突变的心肌肌钙蛋白，从而确定了功能结果。数据显示，突变基因不是无效等位基因，而是产生稳定的截短多肽，该多肽在肌管中积累，随后并入肌节中。该蛋白质对肌节功能表现出显性负效应，即使当它与野生型序列共表达时，力产生也大大减少就证明了这一点。
.0004 心肌病，家族性肥厚型，2
TNNT2、ARG278CYS
Watkins 等人（1995）发现 TNNT2 基因的 arg278 到 cys 突变是家族性肥厚型心肌病（CMH2；CMH2；115195）。该突变发生在TNNT2的C端区域，该区域与快速骨骼肌钙蛋白T（TNNT3；TNNT3）的C端区域高度同源。600692）已被证明在原肌球蛋白结合中具有重要作用，因此在钙离子收缩调节中具有重要作用（Onoyama 和 Ohtsuki，1986）。Morimoto et al.（1999）提出的证据表明，TNNT2 的 C 末端区域可能通过其与原肌球蛋白的相互作用，在允许肌钙蛋白复合物在低钙离子水平下抑制肌肉收缩方面发挥着重要作用，这与假设一致由之前对快速骨骼肌钙蛋白 T 的研究推导出来。
.0005 心肌病，家族性肥厚型，2
TNNT2、PHE110ILE
2名受影响的家族成员患有肥厚型心肌病（CMH2；115195），Watkins et al.（1995）在TNNT2基因中发现了一个错义340T-A颠换，导致phe110到ile（F110I）的取代。Anan et al.（1998）在 46 名不相关的日本先证者中发现了 6 名具有家族性 CMH 的相同突变。单倍型分析支持两个家族的创始人效应，而其他家族则具有孤立突变。作者认为 TNNT2 基因中的残基 340 可能代表突变热点。家族间和家族内存在相当大的表型变异，仅在两个不相关的家族中存在顶端肥大。与其他报道的 TNNT2 突变相比，F110I 似乎表现出良好的预后，其 Kaplan-Meier 乘积极限生存曲线与 phe513-to-cys β-肌球蛋白重链突变患者相似（160760.0016）。
.0006 心肌病，扩张，1D
TNNT2、LYS210DEL
2个无血缘关系的扩张型心肌病家族（CMD1D；Kamisago et al.（2000）发现心肌肌钙蛋白T基因的3个核苷酸（AGA）缺失。该缺失预计会消除外显子 13 中串联编码的 4 个赖氨酸残基中的 1 个（根据 Townsend 等人（1994）的编号，称为 lys210del）。单倍型分析表明，每个突变在这些家族中孤立出现。在一个家庭中，一名 26 岁和一名 27 岁的孩子以及一名 1 岁和 8 个月大的孩子发生猝死，两人均被临床诊断为婴儿心肌病。另一个家庭中，一名19岁的女性产后充血性心力衰竭，导致猝死。一名 17 岁的姐姐死于充血性心力衰竭，尸检显示左右心室明显扩张，组织学结果显示间质纤维化增加，但无肌细胞紊乱。一个侄子在15岁时因充血性心力衰竭去世；尸检显示右心室明显扩张，心脏超微结构正常。
Mogensen et al.（2004）在 CMD 家族的 3 名受影响成员中鉴定出 lys120del 突变的杂合性。先证者于 26 岁时死于心力衰竭；他的 2 个兄弟也患有 CMD，弟弟在 22 岁时接受了心脏移植。他们的父亲在 36 岁时突然不明原因死亡。
.0007 心肌病，扩张，1D
TNNT2、ARG141TRP
Li等（2001）在TNNT2基因第471位核苷酸处发现了一个C到T的转变，预计该转变会将141位残基上高度保守的碱性氨基酸精氨酸转变为极性中性色氨酸（arg141转变为trp；R141W）。该序列变化与扩张型心肌病（CMD1D；601494）家族中，除了14名受影响个体外，还有5名表型正常的突变携带者。对 200 个对照染色体和 219 个患有家族性肥厚型心肌病的个体的评估未能检测到这种变异，导致作者得出结论，这是一种致病性突变。
.0008 心肌病，扩张，1D
左心室致密化不全 6，包括
TNNT2、ARG131TRP
扩张型心肌病 1D
一名 28 岁女性，患有扩张型心肌病（CMD1D；601494），Mogensen et al.（2004）鉴定了 TNNT2 基因外显子 10 保守残基上 arg131 至 trp（R131W）取代的杂合性。16岁时，哥哥突然去世；他们的母亲患有 CMD，并于 34 岁时因心力衰竭去世。在她未受影响的哥哥或父亲中，或者在 200 个种族匹配的对照染色体中，没有发现这种突变。功能研究表明，与野生型对照相比，突变肌钙蛋白相互作用显着受损，表明心肌收缩力的调节发生了改变。
左心室致密化不全 6
一名 20 岁女性出现心源性休克，被诊断为孤立性左心室致密化不全（LVNC6；参见 601494），Klaassen et al.（2008）鉴定了 TNNT2 中 R131W 突变的杂合性。该患者主要有中侧和中下左心室NC、左心室扩张和左心室收缩功能受损。她未受影响的父母中不存在这种从头突变，并且在 360 个对照染色体中也未发现这种突变。
变体函数
Mirza et al.（2005）研究了R131W突变，发现用1:1比例的突变体与野生型蛋白重建的细丝在ATP酶和运动测定中表现出较低的Ca（2+）激活敏感性以及较低的最大Ca（2） +）激活。
.0009 心肌病，扩张，1D
TNNT2、ARG205LEU
一个3代家族中的3名受影响成员患有扩张型心肌病（CMD1D；601494），Mogensen et al.（2004）鉴定了 TNNT2 基因外显子 13 中保守残基处的 arg205 至 leu（R205L）取代的杂合性。先证者在 16 岁时接受了心脏移植，他的一个妹妹患有 CMD，在 20 岁时死于心力衰竭。他们受影响的母亲仍然健在，享年 48 岁；他们的外祖母在24岁时突然猝死，原因不明。在 2 个未受影响的妹妹或未受影响的外祖父或 200 个种族匹配的对照基因中未发现该突变。功能研究表明，与野生型对照相比，突变肌钙蛋白相互作用显着受损，表明心肌收缩力的调节发生了改变。
.0010 心肌病，扩张，1D
TNNT2、ASP270ASN
2名受影响的家庭成员患有扩张型心肌病（CMD1D；601494），Mogensen et al.（2004）鉴定了 TNNT2 基因外显子 15 中保守残基的 asp270 至 asn（D270N）取代的杂合性。先证者在38岁时接受了心脏移植，并于44岁时去世；他受影响的儿子还活着，享年 21 岁。在 2 名未受影响的儿童或 200 名种族匹配的对照染色体中未发现该突变。功能研究表明，与野生型对照相比，突变肌钙蛋白相互作用显着受损，表明心肌收缩力的调节发生了改变。
.0011 心肌病，家族性，限制性，3
TNNT2、3-BP DEL、285GGA
限制性心肌病3
一名 12 个月大的女孩，患有限制性心肌病（RCM3；612422），Peddy et al.（2006）在TNNT2基因的外显子9中发现了一个3-bp的缺失（285delGGA），导致原肌球蛋白结合的高度保守片段中密码子96（glu96del）处谷氨酸的缺失肌钙蛋白 T 的 N 末端区域。父母双方均未发现该缺失，他们在 28 岁时和 34 岁时超声心动图均正常。该女孩还携带已知的 MYBPC3（600958）多态性 V896M，在她未受影响的父亲中也发现了该多态性；作者认为，V896M 变体可能充当修饰剂，加剧 TNNT2 突变的表型表达，并导致 RMC 异常早期发作。
变体函数
Pinto等人（2008）分析了3-bp TNNT2缺失对成人和胎儿心脏TNNT2同种型的影响，以评估出生后发生同种型转换时的疾病进展。与各自的野生型相比，两种突变体的Ca（2+）敏感性均显着增加，但在任何实验中力恢复均没有显着变化。两种突变体均表现出抑制肌动球蛋白 ATP 酶活性的能力受损，并且肌钙蛋白 T 置换后肌钙蛋白复合物完全松弛纤维的能力也受到损害。胎儿肌钙蛋白同工型的实验显示，与成人同工型相比，其影响较轻，这与慢速骨骼同工型的心脏保护作用以及出生后同工型转换后 RCM 的快速发作一致。
.0012 左心室致密化不全 6
TNNT2、GLU96LYS
一个家族的 3 代 3 名受影响成员患有不同严重程度的左心室致密化不全（LVNC6；601494），Luedde et al.（2010）鉴定了TNNT2基因外显子10中GA转换的杂合性，导致高度保守残基处的glu96到lys（E96K）取代。在未受影响的家庭成员中未发现这种突变。该家庭随后怀孕的绒毛膜绒毛活检显示胎儿携带该突变，出生后不久，男婴就出现心力衰竭的临床症状，超声心动图显示左心室功能下降。
