谷氨酸受体，离子传递性，δ 2；GRID2
HGNC 批准的基因符号：GRID2
细胞遗传学定位：4q22.1-q22.2 基因组坐标（GRCh38）：4:92,303,966-93,810,456（来自 NCBI）
▼ 说明
GRID2 是兴奋性神经递质受体离子型谷氨酸受体家族的成员。GRID2基因编码谷氨酸受体通道δ-2子单元，被认为在小脑浦肯野细胞中选择性表达（Takayama et al., 1995）。
▼ 克隆与表达
Araki et al.（1993）通过用δ-1子单元探针筛选大脑cDNA文库，鉴定了小鼠谷氨酸受体通道（Grid2）的δ-2子单元基因。Grid2 预测的 1,007 个氨基酸蛋白包含一个推定的 15 个氨基酸 N 端信号序列和 4 个推定的跨膜结构域。网格 Grid2 mRNA 在小脑浦肯野细胞中选择性表达。
Hu et al.（1998）通过用小鼠cDNA探查小脑cDNA文库，孤立出了人类GRID2基因。预测的 1,007 个氨基酸的人类蛋白质与小鼠 Grid2 的蛋白质有 97% 的相同性。
Hills et al.（2013）发现GRID2在人类小脑的分子层中表达。在斑点中发现了 GRID2 表达，并与平行的纤维浦肯野细胞突触对齐。
▼ 测绘
通过辐射杂交作图并基于其包含在覆盖该区域的 YAC 中，Hu 等人（1998）将人类 GRID2 基因定位于 4q22。该区域与小鼠染色体6同线性，Zuo等人（1997）将小鼠Grid2基因定位到该区域。
▼ 基因功能
Takayama等人（1995）通过免疫组织化学研究了Grid2在小鼠浦肯野细胞中的定位。根据电子显微镜分析的结果，他们得出结论，Grid2 位于浦肯野细胞的树突棘中。Landsend et al.（1997）使用高分辨率免疫金程序对大鼠小脑皮质内的 GRID2 定位进行了详细研究。他们得出的结论是，GRID2 在平行的纤维浦肯野细胞突触中选择性表达。
Kashiwabuchi等人（1995）利用小鼠同源重组产生了Grid2基因的无效等位基因，其中编码推定跨膜M3片段的外显子被新霉素转移酶基因取代。无效等位基因纯合的小鼠表现出严重的共济失调、小脑长期抑制受损以及攀爬纤维对浦肯野细胞的多重神经支配。Kashiwabuchi et al.（1995）得出结论，δ-2子单元在运动协调、平行纤维-浦肯野细胞突触和攀爬纤维-浦肯野细胞突触的形成以及平行纤维-浦肯野细胞突触的长期抑制中发挥着重要作用。遗传。
Yue等人（2002）利用酵母2-杂交系统筛选与小鼠Grid2的C端胞质尾相互作用的蛋白质，鉴定出Pist（606845）的同种型，他们将其称为nPist。通过免疫共沉淀和共定位实验，作者证明了 Grid2 和 nPist 之间的相互作用是特异性的，并且需要 Grid2 的 C 末端和 nPist PDZ 域。他们得出结论，Grid2在体内小脑浦肯野细胞中与nPist和Becn1（604378）形成复合物。
Hirai et al.（2003）针对谷氨酸受体δ-2子单元的推定配体结合区域产生了特异性抗体。将抗体应用于培养的浦肯野细胞可减弱突触传递，诱导突触后 AMPA 受体（参见 138248）内吞作用，并消除长期抑制。将抗体注射到成年小鼠的蛛网膜下腔小脑上间隙会引起短暂的小脑功能障碍，例如共济失调步态。Hirai et al.（2003）得出结论，Grid2参与成年小鼠的AMPA受体运输和小脑功能。
Matsuda等（2010）发现Cbln1（600432）直接与谷氨酸受体δ-2（Grid2）的N端结构域结合。突触后细胞表达的 Grid2 与外源应用的 Cbln1 相结合，对于在体外和体内成人小脑中诱导新突触是必要且充分的。此外，涂有重组 Cbln1 的珠子直接诱导突触前分化，并通过 Grid2 间接引起突触后分子聚集。Matsuda et al.（2010）得出结论，Cbln1-Grid2复合体是一种独特的突触组织者，对小脑的突触前和突触后成分双向作用。
▼ 分子遗传学
常染色体隐性脊髓小脑共济失调 18
来自土耳其近亲家庭的 3 名常染色体隐性遗传性脊髓小脑共济失调-18（SCAR18; 616204），Utine et al.（2013）鉴定出GRID2基因（602368.0002）中外显子3和4的纯合缺失。通过全基因组阵列分析发现并通过 PCR 确认的缺失与该家族中的疾病分离。未进行功能研究。
Hills等人（2013）在来自土耳其近亲家庭的3名SCAR18患者中发现了GRID2基因（602368.0003）的纯合性缺失，导致蛋白质被截短。该突变是通过连锁分析、候选基因研究和定制阵列 CGH 的组合发现的。一名患有类似疾病的墨西哥儿童是复合杂合子，其 GRID2 基因内有 2 个缺失（602368.0004 和 602368.0005）。Utine et al.（2013）和Hills et al.（2013）都注意到与Grid2基因纯合缺失的突变小鼠的表型相似（参见动物模型）。
关联待确认
Maier等人（2014）在一名患有痉挛性截瘫、共济失调、额颞叶痴呆和下运动神经元疾病的24岁患者中发现了跨越GRID2基因第一个外显子（602368.0001）的276-kb缺失。这次删除是一个从头事件。作者认为这可能是特洛伊综合症的一种形式（见275900）。
▼ 动物模型
半显性神经系统突变在杂合状态下“陷入困境”，导致出生后发育过程中小脑浦肯野细胞选择性细胞自主凋亡导致的共济失调。纯合的 lucher 小鼠在出生后不久就会死亡，因为在胚胎发生后期，中脑和后脑神经元大量丢失。Zuo et al.（1997）发现Grid2基因的一个点突变是导致luncher表型的原因。他们表明，lucher 是一种功能获得性突变，可产生组成性开放的通道。Zuo et al.（1997）提出，由此产生的组成性内向电流会激活神经元凋亡，导致纯合子 lucher 小鼠神经元大量损失。
Lalouette et al.（1998）表明，老鼠Grid2基因的突变导致至少2个“hotfoot”（ho）等位基因，这是一种隐性老鼠突变表型，其特征是小脑性共济失调，伴有相对轻微的大脑功能异常。小脑。利用Northern blot和PCR分析，他们鉴定了ho（4J）等位基因中的510 bp缺失和ho（TgN371NRA）等位基因中的4 kb缺失。Lalouette et al.（1998）假设每种突变都会导致功能丧失，因为hotfoot表型与Grid2敲除表型相似（Kashiwabuchi et al., 1995）。
Yue等人（2002）推测，在lucher小鼠中，突变的Grid2基因导致Pist和Becn1从正常的Grid2/Pist/Becn1复合体中释放出来，导致自噬途径的组成性激活并导致浦肯野细胞死亡。他们得出的结论是，在 lurcher 小鼠中表达的 Grid2 突变等位基因（而非野生型 Grid2）可以诱导自噬，这是亚细胞成分大量降解的途径。
Selimi等人（2003）通过分析仅携带1个lucher等位基因且没有野生型Grid2的lucher/hotfoot异等位基因突变小鼠，发现自噬和浦肯野细胞死亡与去极化无关。神经死亡似乎是由于 lurcher Grid2 受体通过 Grid2-nPist-Becn1 信号通路直接激活自噬所致。
Hills et al.（2013）指出，hotfoot突变体小鼠具有外显子2的框内缺失，正如在墨西哥SCAR18患者中发现的那样（见602368.0004）。Hills 等人（2013）使用红外相机观察到，与对照组相比，热脚小鼠具有明显更大的自发性和随机眼球运动，表明动眼神经功能障碍。
▼ 等位基因变异体（5个精选例子）：
.0001 意义不明的变体（1名患者）
GRID2，276 KB 删除
该变异被归类为意义不明的变异，因为其对 Troyer 综合征（见 275900）的贡献尚未得到证实。
Maier等人（2014）在一名患有痉挛性截瘫、共济失调、额颞叶痴呆和下运动神经元疾病的24岁男性中发现了包含GRID2基因第一个外显子（chr4:92,981,313-93,256,907）的276-kb缺失，GRCh37）。这次删除是一个从头事件。作者注意到与 Troyer 综合征的表型相似，并排除了 SPG20 基因（607111）的突变。通过患者整个基因组的阵列 CGH 鉴定了 GRID2 突变，并通过定量 PCR 进行了确认。Maier et al.（2014）注意到患者的表型与具有Grid2突变的小鼠模型的相似性。
.0002 脊髓小脑共济失调，常染色体隐性遗传 18
GRID2，144 KB 删除
3名来自土耳其近亲亲属的常染色体隐性遗传性脊髓小脑共济失调-18（SCAR18；616204），Utine et al.（2013）在染色体4q22.2（chr4:94,153,589-94,298,037）上鉴定出纯合的144-kb缺失，包括GRID2基因的外显子3和4。通过全基因组阵列分析发现并通过 PCR 确认的缺失与该家族中的疾病分离。没有进行删除的功能研究。
.0003 脊髓小脑共济失调，常染色体隐性遗传 18
GRID2，37-KB DEL
Hills等人（2013）在来自土耳其近亲亲属（CH-4900）的3名患有SCAR18（616204）的患者中发现了涉及GRID2基因外显子4的纯合37-kb缺失（chr：94,019,842-94,056,765，GRCh37） ，预计会导致移码和提前终止（Asp177GlyfsTer5）。通过连锁分析、候选基因研究和定制阵列 CGH 发现的缺失与家族中的疾病分离。通过PCR分析证实了缺失。没有进行删除的功能研究。
.0004 脊髓小脑共济失调，常染色体隐性遗传 18
GRID2，50 KB DEL
Hills 等人（2013）在一名患有 SCAR18（616204）的墨西哥女孩（CH-5401）中发现了 GRID2 基因内的复合杂合性缺失：涉及外显子 2 的 50-kb 缺失（chr4:93,481,110-93,531,257, GRCh37）遗传自未受影响的母亲，并且有一个 335 kb 的从头缺失（chr4:93,412,943-93,748,082, GRCh37；602368.0005）包括父系染色体上的外显子2。因此，该患者的外显子 2 存在双等位基因缺失，预计将导致 52 个残基（Gly30_Glu81del）的框内缺失。PCR 分析证实了缺失。没有进行缺失的功能研究。
.0005 脊髓小脑共济失调，常染色体隐性遗传 18
GRID2，335 KB 删除
关于 Hills 等人（2013）在 SCAR18（616204）患者复合杂合状态下发现的 GRID2 基因 335-kb 缺失的讨论，请参见 602368.0004。
