磷酸酶，酸性，5 型，抗酒石酸盐；ACP5

抗酒石酸盐酸性磷酸酶; TRAP

HGNC 批准的基因符号：ACP5

细胞遗传学定位：19p13.2 基因组坐标（GRCh38）：19:11,574,660-11,578,975（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Ketcham et al.（1989）从人胎盘中克隆了5型抗酒石酸酸性磷酸酶的全长cDNA，发现它包含一个由969个碱基对组成的开放解读码组（对应于323个氨基酸的蛋白质），被认为是一个由323个氨基酸组成的蛋白质。 19 个氨基酸的信号序列和 2 个潜在的糖基化位点。推导的人同工酶的氨基酸序列与猪子宫铁蛋白的氨基酸序列有85％的同一性，与牛脾酶的部分氨基酸序列的相应区域有82％的同一性。酸性磷酸酶5型同工酶是酸性磷酸酶中最基本的，也是唯一对L（+）-酒石酸盐的抑制不敏感的形式。通常，它被检测为脾、肺、肝和骨的少量细胞内成分。戈谢病（230800）患者的脾脏和单核细胞内发现高水平的酸性磷酸酶-5。5型同工酶是一种含铁糖蛋白，分子量约为34 kD。

Lord等人（1990）也分离出了ACP5的克隆，它主要存在于常驻组织巨噬细胞中。他们发现ACP5 cDNA克隆含有975 bp的开放阅读码组，编码325个氨基酸的蛋白质，包括19个残基的单个肽和2个潜在的N-糖基化位点。

▼ 测绘

Allen 等人（1989）通过原位杂交将 ACP5 基因分配给 15q22-q26，同时与正常中期染色体和携带涉及染色体 15 的不平衡易位个体的染色体进行原位杂交。然而，Grimes 等人（1993）结果表明，Acp5 基因对应到小鼠染色体 9 中的一组基因，这些基因与 19p13.3-p13.1 上的一组基因同源。通过体细胞杂交体的Southern印迹分析和PCR方法，Leach等人（1994）确认了ACP5基因归属于染色体19。通过同位素原位杂交，Lord等人（1990）将APC5基因定位到19p13 .3-p13.2，峰值位于 19p13.2。

▼ 基因功能

Lord等人（1990）发现ACP5 mRNA的表达仅限于单核吞噬细胞，并且通过在添加血清的培养基中培养将正常人单核细胞转化为巨噬细胞，该酶被诱导超过20倍。

▼ 分子遗传学

10例伴有免疫失调的脊椎软骨发育不良患者（SPENCDI；Briggs等人（2011）从8个家族中鉴定出ACP5基因突变的纯合性或复合杂合性（参见例如171640.0001-171640.0004和171640.0010）。体内测试证实表达蛋白丢失，所有 8 例检测均显示血清干扰素 α（参见 IFNA1, 147660）活性升高，全血中的基因表达谱定义了 I 型干扰素特征。

Lausch等人（2011）同时孤立地将SPENCDI对应到染色体19p13，并在来自11个科的14个受影响个体中鉴定出ACP5基因纯合或复合杂合突变（参见例如171640.0004-171640.0007）。Lausch等人（2011）证明，突变消除了受影响个体的血清和细胞中的TRAP酶功能，并且磷酸化骨桥蛋白在TRAP缺陷个体的血清、尿液和培养的细胞中积累。病例来源的树突状细胞表现出细胞因子谱的改变，并且在混合淋巴细胞反应中刺激同种异体 T 细胞增殖方面比匹配对照更有效。

Girschick et al.（2015）在一名患有严重免疫失调并伴有神经功能障碍和仅有轻微骨骼变化的女孩中发现了错义突变（T44M；T44M；ACP5 基因中存在 1-bp 重复（171640.0008）和 1-bp 重复（171640.0009）。作者得出结论，即使没有干骺端发育不良，ACP5 突变也会导致严重的免疫失调和神经功能障碍。

de Bruin 等人（2016）对一对土耳其姐妹和兄弟表现出脊椎软骨发育不良，但没有免疫失调或神经系统异常，对其进行了外显子组测序，并鉴定了 ACP5 基因（171640.0010）中移码突变的纯合性。

▼ 动物模型

Hayman等人（1996）观察到，Acp5基因（即Trap）被靶向破坏的小鼠会出现四肢和中轴骨骼的发育畸形，并且破骨细胞的骨吸收缺陷，导致轻度骨硬化症。

Bune等人（2001）确定Acp5缺陷小鼠的巨噬细胞具有归因于Acp2基因（171650）的代偿性酸性磷酸酶活性，并在体外增强促炎反应。然而，缺乏Acp5的小鼠体内金黄色葡萄球菌的清除延迟，这与腹膜巨噬细胞数量减少有关，尽管体外巨噬细胞和中性粒细胞的吞噬和杀伤作用正常。

▼ 等位基因变异体（10个精选例子）：

.0001 脊柱软骨发育不良伴免疫失调

ACP5、THR89ILE

土耳其一对患有脊椎软骨发育不良和免疫失调的兄妹（SPENCDI; Briggs et al.（2011）鉴定出ACP5基因外显子4中266C-T转变的纯合性，导致高度保守残基处的thr89-to-ile（T89I）取代。Navarro 等人（2008）之前报道过，他的兄弟在 22 个月大时出现痉挛和血管炎性皮疹。11岁时进行评估，血浆总TRAP蛋白水平可以忽略不计，TRAP 5a蛋白检测不到，并且他有痉挛和颅内钙化，抗核抗体和抗双链DNA抗体滴度升高，以及低补体血症。他的姐姐在 14 岁时接受身材矮小评估，有雷诺现象病史，但 ANA 或抗 dsDNA 滴度没有升高；然而，她的血清中发现干扰素-α（147660）水平较高。

.0002 脊柱软骨发育不良伴免疫失调

ACP5、GLN223TER

一名患有脊椎软骨发育不良和免疫失调的 11 岁巴基斯坦男孩（SPENCDI；607944），由表亲父母所生，之前由 Renella 等人（2006）报道为“10 号患者”，Briggs 等人（2011）鉴定出 ACP5 基因中 667C-T 转变的纯合性，从而导致gln223-to-ter（Q223X）替换。在该患者中，总 TRAP 蛋白的血浆水平可以忽略不计，且检测不到 TRAP 5a 蛋白，表明几乎完全缺乏 TRAP 合成或分泌。除骨骼表现外，患者还存在抗核抗体和抗双链DNA抗体滴度升高以及自身免疫性溶血性贫血。

.0003 脊柱软骨发育不良伴免疫失调

ACP5、MET264LYS

一名患有脊椎软骨发育不良和免疫失调的女性患者（SPENCDI; 607944），其由葡萄牙血统的表亲父母所生，最初由 Roifman 和 Melamed（2003）报道，Briggs 等人（2011）鉴定出 ACP5 基因外显子 7 中 791T-A 颠换的纯合性，从而产生met264 替换为 lys（M264K）。计算分析表明这种变化可能会破坏蛋白质结构的稳定性。除骨骼变化外，患者还有反复感染史、抗核抗体和抗双链 DNA 抗体滴度升高、血小板减少需要脾切除、非糜烂性关节病、系统性红斑狼疮和甲状腺功能减退症。

.0004 伴有或不伴有免疫失调的脊柱软骨发育不良

ACP5、GLY215ARG

一名来自马里的患有脊椎软骨发育不良和免疫失调的女性患者（SPENCDI; 607944），Briggs et al.（2011）鉴定了ACP5基因外显子6中643G-A转变的纯合性，导致gly215-to-arg（G215R）取代。该患者在 6 岁时就出现肾病，还患有严重身材矮小，干骺端发育不良，抗核抗体和抗双链 DNA 抗体滴度升高，肾活检显示系统性红斑狼疮伴 V 级狼疮性肾炎。

Lausch 等人（2011）在 2 名年龄分别为 14 岁和 10 岁的患有脊椎软骨发育不良的无亲缘关系的女孩中鉴定出 ACP5 基因中 G215R 突变的纯合性。除骨骼变化外，年龄较大的女孩还存在慢性血小板减少、共济失调、脑白质营养不良和基底神经节钙化，而年龄较小的女孩仅左侧苍白球钙化，没有免疫或神经系统症状。在 228 个对照等位基因中未发现该突变。

Briggs等人（2016）在2名患有脊椎软骨发育不良和自身抗体的塞内加尔同胞中鉴定出ACP5中G215R突变的纯合性。两名同胞的抗核抗体滴度和血清干扰素-α 活性水平均升高；1 名同胞也表现出抗 dsDNA 抗体滴度升高，而另一名同胞则有抗血小板抗体，并在 5 岁时出现脑出血。

.0005 伴有或不伴有免疫失调的脊柱软骨发育不良

ACP5、GLY109ARG

2 名同胞患有脊椎软骨发育不良和免疫失调（SPENCDI；607944），Lausch et al.（2011）鉴定了ACP5基因外显子7中c.325G-A转换（c.325G-A, ENST00000218758）的纯合性，导致gly109到arg（G109R）的取代。除了骨骼变化外，两名同胞均患有系统性红斑狼疮，年长的同胞还患有关节痛和白癜风，年轻的同胞患有关节炎；年长的同胞也有轻度发育迟缓和弥漫性颅内钙化以及基底节钙化，年轻的同胞有基底节和右额叶钙化，但两名同胞均未表现出神经系统体征。在来自无关家庭的另外 2 名受影响个体中，其中 1 名是 Scharer（1958）最初报道的患者，Lausch 等人（2011）鉴定了 G109R 突变和 ACP5 基因中的另一个突变的复合杂合性（参见 171640.0006 和 171640.0007）。228 个对照等位基因中未发现任何突变。

在一名患有脊椎软骨发育不良的 36 岁伊拉克犹太女性和一名 35 岁阿拉伯男性中，最初由 Frydman 等人（1990）报道，Briggs 等人（2016）鉴定出 ACP5 中 G109R 突变的纯合性。尽管该女性患者的干扰素刺激基因（ISG）评分呈阳性，且该男性患者尚未评估自身抗体，但两名患者均未表现出临床自身免疫性疾病。除了典型的脊椎软骨发育不良的骨骼表现外，该男子还存在痉挛、中度智力低下和基底节钙化。

.0006 脊柱软骨发育不良伴免疫失调

ACP5、3-BP DEL、831CTA

一名 64 岁德系犹太人患有脊椎软骨发育不良和免疫失调（SPENCDI；607944）最初由Scharer（1958）报道，后来由Renella et al.（2006）、Lausch et al.（2011）研究发现了ACP5基因突变的复合杂合性：3-bp缺失（c.831delCTA） , ENST00000218758）在外显子7中，导致密码子278处酪氨酸缺失（Y278del），以及G109R替换（171640.0005）。该患者在 9.5 岁时被诊断出患有系统性红斑狼疮，但随后失访；40 年后，通过重新评估他的 X 光片，诊断出脊椎软骨发育不良。成年后，他持续出现反复发烧和关节痛，并出现抗磷脂综合征、类固醇依赖性中性粒细胞减少症和血小板减少症。

.0007 脊柱软骨发育不良伴免疫失调

ACP5、LEU201PRO

一名患有脊椎软骨发育不良和免疫失调的 12 岁患者（SPENCDI；607944），Lausch et al.（2011）鉴定了ACP5基因突变的复合杂合性：外显子6中的c.602T-C转变（c.602T-C，ENST00000218758），导致leu201到pro（L201P））替换，以及G109R替换（171640.0005）。除骨骼表现外，患者还存在血小板减少、白细胞减少、肝脾肿大、抗核抗体滴度升高、儿童期发作的痉挛性双瘫以及基底节和额叶皮质下区钙化。

.0008 脊柱软骨发育不良伴免疫失调

ACP5、THR44MET

一名 9 岁女孩，患有痉挛、多系统炎症、自身免疫和免疫缺陷，仅有轻微的干骺端改变（SPENCDI; 607944），Girschick et al.（2015）鉴定了ACP5基因中c.131C-T转变的复合杂合性，导致thr44-to-met（T44M）取代，以及1-bp重复（c.816dupC），导致移码预计会导致提前终止密码子（Lys272GlnfsTer14）。患者体内生化检测不到抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）活性。她未受影响的父母均具有其中一种突变的杂合子，并且两者的 TRAP 水平均显着降低。

.0009 脊柱软骨发育不良伴免疫失调

ACP5，1-BP DUP，816C

讨论 ACP5 基因中的 c.816dupC 突变，该突变导致移码，预计会导致提前终止密码子（Lys272GlnfsTer14），该突变在患有免疫失调的脊椎软骨发育不良患者（SPENCDI；SPENCDI；607944），Girschick 等人（2015），参见 171640.0008。

.0010 伴有或不伴有免疫失调的脊柱软骨发育不良

ACP5、19-BP DEL、NT772

一名患有脊椎软骨发育不良和免疫失调的 11 岁埃及女孩（SPENCDI; 607944），Briggs et al.（2011）鉴定出 ACP5 基因外显子 7 中 19 bp 缺失（c.772_790del）的纯合性，导致移码，预计会导致提前终止密码子（Ser258TrpfsTer39）。该患者的特征包括抗核抗体和抗 dsDNA 抗体滴度升高、微球蛋白血症以及风湿热伴低 γ 球蛋白血症。

de Bruin et al.（2016）在一对患有脊椎软骨发育不良但没有免疫失调或神经系统异常的土耳其姐妹和兄弟中鉴定出 ACP5 基因中 c.772_790del（c.772_790del, ENST00000218758.5）移码突变的纯合性。两名患者的脑部 MRI 均正常，实验室评估未发现亚临床自身免疫功能障碍的证据。